小鼠自带基因治疗系统的秘密：4.5SH RNA

RNA（核糖核酸）最广为人知的是信使RNA（mRNA），它将基因信息的副本从细胞核携带到可以被解码以产生蛋白质分子的地方。

但RNA还执行其他关键功能，包括通过各种小型非编码RNA（其基因序列不用于生成蛋白质）调节基因活性。

其中一种非编码RNA是被称为4.5SH的小RNA，仅在小鼠和大鼠等小型啮齿动物中被发现过。它由其基因的多个拷贝产生，导致每个细胞积累了多达10000个RNA分子拷贝。

北海道大学Shinichi Nakakawa教授领导的研究小组发现了4.5SH RNA的新作用，可以在mRNA成熟过程中规避小鼠DNA的突变。他们的研究结果发表在《分子细胞》杂志上。

“4.5SH RNA于20世纪70年代被发现，尽管它在多种组织中大量存在，但其功能在40多年来一直是个谜，”Nakakawa教授说。

为了了解其作用，研究人员在小鼠胚胎中制造了突变，中止了4.5SH RNA的产生，他们发现此举会导致小鼠在胚胎阶段的早期死亡。

“众所周知，小鼠基因组中编码必需蛋白质的基因存在许多致命突变，” Nakakawa解释道：“4.5SH RNA能够大量中止这些突变，可以说其本质上是一种防止突变的天然基因疗法。”

4.5SH RNA的结构分析表明它由两个模块组成，一个作为传感器来发现异常序列，另一个则引入一种工具，通过被称为选择性剪接的过程来防止异常序列掺入mRNA中。

“据我们所知，这是天然产生的首个可以以明确的开/关方式调节选择性剪接的RNA分子，”Nakakawa说：“我们的研究还表明，此类非编码RNA的很大一部分可能参与选择性剪接的调控。”

研究人员还能够使用4.5SH来设计一个可编程分子系统，可以以选定的方式操纵细胞中的剪接，是基因工程中的全新工具。

Nakakawa解释道：“我们的发现表明，有可能开发出新的基因治疗药物，通过修改4.5SH RNA的传感器模块，仅识别特定的基因突变来阻止与疾病相关的毒性区域的表达。”

参考文献：

Rei Yoshimoto, Yuta Nakayama, Ikuko Nomura, et al. 4.5SH RNA counteracts deleterious exonization of SINE B1 in mice. Molecular Cell, 2023; DOI: 10.1016/j.molcel.2023.11.019