Nature：细胞信号的“条形码”！科学家有望解锁癌症转移的秘密

如今，科学家们正在探索一种微妙但至关重要的细胞信号系统，其不仅影响癌症的转移，还与免疫系统的正常功能密切相关。流行病学数据显示，全球每年约有1,800万新发癌症病例，其中约90%的癌症死亡是由癌症转移引起的，癌症转移是一个复杂的过程，癌细胞会通过一系列分子信号引导从原发肿瘤扩散到身体其他部位，然而，这些信号通路与免疫系统的正常反应密切相关，干扰这些信号或会对免疫系统产生负面影响。因此，如何在不影响免疫系统的情况下阻止癌症转移就成为了科学家们研究的热点。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Effect of phosphorylation barcodes on arrestin binding to a chemokine receptor”的研究报告中，来自普渡大学等机构的科学家们进行了一项开创性的研究，揭示了细胞信号系统中的一种“条形码”机制有望为癌症治疗提供新的思路。

这项研究的核心在于一种名为非典型趋化因子受体3（ACKR3）的蛋白质，其是G蛋白偶联受体（GPCRs）家族的一部分，GPCRs广泛存在于动物、植物和真菌细胞表面，其能够感知环境变化并触发细胞内的信号反应；ACKR3在癌症转移中扮演着关键角色，癌细胞能通过增加ACKR3的表达从而更容易沿着趋化因子的轨迹扩散到远处器官。

研究人员发现，GPCR激酶（GRKs）在ACKR3的不同区域安装了独特的“条形码”，这些“条形码”由磷酸基团组成，能影响下游信号通路；通过开发一种名为Fab7的抗原结合片段，研究人员就能识别并分析两种不同的阻遏蛋白（arrestin2和arrestin3）与ACKR3的相互作用。他们发现，GRK2和GRK5安装的“条形码”位置不同，这样就会导致阻遏蛋白与ACKR3的结合方式也不同，GRK2安装的“条形码”位于受体口袋的末端，其能形成较为松散、动态的结合位点；而GRK5安装的“条形码”更靠近受体口袋，从而就能形成更紧密、更刚性的相互作用。

这一发现不仅揭示了ACKR3信号传导的复杂性，还为开发针对癌症转移的新型疗法提供了可能，通过精确调控ACKR3的信号传导，科学家们希望能阻止癌细胞的转移同时保留免疫系统的正常功能。这项研究的亮点在于揭示了ACKR3信号传导的精细调控机制，研究人员通过冷冻电镜技术获得了ACKR3与不同GRKs和阻遏蛋白相互作用的结构数据。这些数据表明，不仅“条形码”的序列重要，其位置同样关键，这一发现为开发能精确调控ACKR3信号传导的药物提供了理论基础。

John Tesmer教授指出，我们试图理解为什么不同的GRKs安装的“条形码”会影响下游信号传导，但对于ACKR3来说，“条形码”的位置比序列本身更重要，这不仅强调了单个受体触发后信号传导的复杂性，还为研究人员提供了开发治疗策略的机会，从而就能关闭特定“条形码”相关的信号通路同时还能保留有益的其它通路。这一研究为理解GPCRs在其它疾病中的作用提供了新的视角，GPCRs是药物发现的重要靶点，超过30%的FDA批准的药物都能靶向作用GPCRs。

综上，本文研究通过揭示ACKR3信号传导的“条形码”机制为癌症治疗提供了新的希望，这一发现不仅展示了细胞信号传导的复杂性，还为开发新型疗法提供了理论基础；未来研究人员还将继续探索这一机制从而开发出能精确调控ACKR3信号传导的药物，并为癌症患者带来新的治疗选择。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Chen, Q., Schafer, C.T., Mukherjee, S. et al. Effect of phosphorylation barcodes on arrestin binding to a chemokine receptor. Nature 643, 280–287 (2025).doi：10.1038/s41586-025-09024-9