意想不到！这种癌症年轻女性更易患上，《自然》发现这个激素很关键

近年来，越来越多的研究表明，性别在癌症的发生、发展以及转移过程中扮演着重要角色。例如不久之前的一篇《自然》论文就发现Y染色体丢失与癌症风险升高、癌症加速恶化相关，这也是男性癌症预后差、更难治疗的原因；还有研究表明受肠道菌群影响的中性粒细胞衰老在男性中更严重，因此推动了肿瘤的发生。

图片来源：123RF

另一方面，一些流行病学数据显示，包括黑色素瘤在内的几种癌症，在青春期至更年期之间的女性中更常见。法国国家健康与医学研究院的Lionel Larue博士指出：“年轻女性尤其是怀孕后，黑色素瘤的发生风险会格外高。”最近，他和同事合作在《自然》杂志上揭开了其中的谜团：黑色素瘤发生、发展的性别差异化与雌激素水平有着密切联系。研究发现了一条全新的信号通路，该通路会被雌激素激活，能够促进癌细胞的生长、迁徙。这一发现不仅解释了女性特异性癌症的潜在发生机制，也为相关癌症治疗提供了新的研究方向。

在新研究中，作者提到了一个关键的蛋白——E-钙粘蛋白。它是一种细胞黏附分子，是维持细胞间连接和组织完整性的关键蛋白。E-钙粘蛋白的缺失或功能障碍与多种癌症的发生和转移密切相关，包括乳腺癌、胃癌和甲状腺癌等。年轻女性的E-钙粘蛋白的表达水平低于男性和老年女性，这与雌激素一样同样具备性别、年龄的差异特点。

为了研究E-钙粘蛋白在女性特异性黑色素瘤转移中的作用，研究人员构建了一种条件性敲除E-钙粘蛋白的小鼠模型。实验结果显示，E-钙粘蛋白缺失本身不会直接诱发黑色素瘤。随后研究者进一步引入了NRAS基因突变，这一突变会显著增加黑色素瘤的发生。当黑色素瘤产生后，E-钙粘蛋白缺失的小鼠展现出了更高的肺转移率。并且这一情况在雌性小鼠中更为严重，它们肺部转移灶的数量更多、体积也更大。

通过对肿瘤样本的RNA测序分析，研究人员发现在E-钙粘蛋白缺失的雌性小鼠中，胃泌素释放肽受体（GRPR）的表达显著上调。GRPR是一种G蛋白偶联受体，其在多种癌症中均表现出异常表达，并与侵袭性和转移性表型相关。

不过，从E-钙粘蛋白缺失到GRPR上调并非简单的直接调节，而是存在着一条特殊的通路。其中E-钙粘蛋白缺失会激活β-连环蛋白（β-catenin）信号通路，进而上调雌激素受体α（ESR1）的表达。ESR1的激活进一步促进了GRPR的转录。雌激素信号越高，这一通路就越活跃，最终GRPR的信号也越强。这也在一定程度上解释了为何年轻女性更易患上黑色素瘤，肿瘤也更容易发展。

作者尝试对实验雌鼠进行了雌激素受体拮抗剂治疗，这一措施能够显著抑制GRPR阳性黑色素瘤细胞的侵袭和转移能力。这一结果表明，雌激素信号不仅在乳腺癌等传统意义上的激素依赖性癌症中发挥作用，也可能参与了其他癌症类型的转移与发展。这一发现为理解性别差异在癌症中的作用提供了新的视角，同时为开发针对女性癌症患者的个性化治疗策略提供潜在靶点。

参考资料：

Raymond, J.H., Aktary, Z., Pouteaux, M. et al. Targeting GRPR for sex hormone-dependent cancer after loss of E-cadherin. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09111-x