Cardiovasc Res：保守的长链非编码RNA CARMA调控心肌细胞分化

从多能干细胞生产功能性心肌细胞需要严格控制分化过程。长链非编码rna (lncrna)在细胞发育过程中发挥重要的调控作用。在这项研究中，作者设计了一种综合方法来识别在分化人类胚胎干细胞(ESCs)中涉及心脏发生的lncRNAs。

图片来源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34459880/

血管疾病仍然是全球死亡的主要原因，特别是心肌梗死后心肌细胞大量丢失继发心肌功能障碍，最终导致心力衰竭。由于哺乳动物心肌细胞在出生后不久就退出细胞周期，这些细胞不会因损伤而增殖，从而限制了成人心脏的再生潜力。

目前已经评估了几种促进损伤后心脏再生的途径，其中一种方法依赖于内源性心肌细胞增殖的治疗诱导。另一方面，心脏疾病的细胞疗法设想通过分化多能干细胞生产出功能性心肌细胞，然后再移植到受伤的心肌中。此外，最近的方法研究了通过操纵表观基因组直接将细胞重编程成心肌细胞来改变非心肌细胞身份的可能性。

在小鼠和人类中，有4个受体(NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3和NOTCH4)和5个配体(JAGGED1, JAGGED2, DELTA-LIKE1, DELTA-LIKE 3和DELTA-LIKE 4)。激活后，100个NOTCH受体被切割，其胞内结构域(NICD)易位进入101核，与NOTCH效应体RBPJ结合，诱导NOTCH靶基因表达。NOTCH已被证明在心脏发育中起作用，控制小梁形成和103压实，以及心内膜垫的形成。重要的是，NOTCH在ESC 104分化过程中起关键作用，并调节其进入中胚层或神经外胚层谱系。

非编码rna (non - coding RNAs, ncRNAs)在心脏基因调控网络的转录和转录后水平发挥重要作用。ncrna的数量可根据长度任意分为两组，共108个。因此，microRNAs (miRNAs)代表了109种小型非编码rna(18-23个核苷酸)，被认为是110个心源性通路的中心调节剂。许多mirna在心脏细胞分化和心脏发育中具有至关重要的作用。

根据lncrna的基因组位置与其最近的蛋白编码基因(PCG)的关系，可以将其细分为不同的亚类。因此，lncrna与PCGs是否重叠，与相邻基因相比，lncrna转录方向是正义或反义的。此外，一组重要的lncrna与增强子相关，在功能上，lncrna与蛋白质、rna或DNA序列结合。一般来说，lncrna通过引导转录激活子或抑制子到特定的基因位点来调控基因表达。然后，增强子相关的lncrna促进增强子和相邻启动子之间形成并稳定一个环，从而诱导同源PCGs。最后，lncrna也可以作为mirna的靶点，可能调节mirna对靶转录本的作用。越来越多的证据表明，lncrna在心脏发育和对损伤的反应中具有关键作用。

保守的长链非编码RNA CARMA调控心肌细胞分化机制

图片来源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34459880/

在这里，本研究报道了心肌细胞成熟相关lncRNA (CARMA)的功能特征，这是一种以前被称为C20orf166-AS1的lncRNA。在分化胚胎干细胞(ESCs)中，CARMA敲低可促进人和小鼠的心源性承诺和心肌细胞分化。CARMA的表达与肌肉特异性miRNAs MIR-1-1、MIR-133a2的表达呈负相关。这两个mirna的前体以相反的方向紧挨着新识别的lncRNA，提供了CARMA作用机制，支持其在心肌细胞分化中的作用。

此外，作者发现NOTCH信号是通过MIR-133a2靶向NOTCH效应分子RBPJ来控制CARMA下游的，进一步支持CARMA在140心源性分化和成熟调控中的重要性。有趣的是，Notch在ESCs中的作用部分是通过调节两种lncrna的表达来进行的，这两种lncrna被称为神经外胚层规范的抑制因子。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Maryam Kay et al. The conserved long noncoding RNA CARMA regulates cardiomyocyte differentiation. Cardiovasc Res. 2021 Aug 30;cvab281. doi: 10.1093/cvr/cvab281.