Cancer Res：中山大学鞠怀强团队发现抑PLA1A联合化免，或破结直肠癌耐药
来源：iNature 2026-10-19 14:09
这些发现揭示了一条化疗驱动的代谢轴，其通过增加lysoPS释放诱导免疫抑制环境。该轴突出PLA1A作为减轻免疫抑制并改善化疗免疫治疗疗效的治疗靶点。
在接受新辅助化疗（NAC）治疗的结直肠癌（CRC）患者中，临床结局常常不理想。NAC应答的关键决定因素是肿瘤浸润免疫细胞的功能状态。理解NAC如何重塑免疫景观对于改进患者分层和鉴定有效联合治疗策略至关重要。
2026年10月5日，中山大学鞠怀强独立通讯在Cancer Research 在线发表题为PLA1A Inhibition Enhances Chemoimmunotherapy Efficacy by Blocking Immunosuppressive Macrophage Polarization in Colorectal Cancer 的研究论文。
该研究通过单细胞RNA测序分析了NAC治疗前后的配对样本，揭示NAC治疗显著重塑了免疫微环境。NAC无应答者的肿瘤以免疫抑制性M2样巨噬细胞浸润增加为特征，这与磷脂酰丝氨酸特异性磷脂酶A1（PLA1A）升高相关。
在机制上，PLA1A水解化疗暴露的磷脂酰丝氨酸（PS）以升高溶血磷脂酰丝氨酸（LysoPS），后者激活P2ry10受体和下游信号以促进M2样巨噬细胞极化。重要的是，西仑吉肽对PLA1A的药理学抑制与化疗免疫治疗协同抑制小鼠模型中的肿瘤进展。临床上，高血浆PLA1A水平与化疗免疫治疗应答负相关。
总之，这些发现揭示了一条化疗驱动的代谢轴，其通过增加lysoPS释放诱导免疫抑制环境。该轴突出PLA1A作为减轻免疫抑制并改善化疗免疫治疗疗效的治疗靶点。
新辅助化疗（NAC）是增强结直肠癌（CRC）患者长期结局的有前景策略。尽管NAC取得了进展，但耐药仍然是一个重大挑战，常常导致治疗失败和癌症复发。越来越多的证据表明免疫抑制性肿瘤微环境（TME）是化疗耐药的关键驱动因素。
最近一项研究表明，LAMP3+树突状细胞损害三级淋巴结构的形成和功能成熟，并直接诱导T细胞耗竭，导致放化疗治疗结果不良。同时，乳酸积累触发肿瘤微环境酸化，抑制细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞的抗肿瘤活性。此外，化疗触发凋亡，释放细胞碎片和代谢物，进一步促进免疫抑制性TME，形成治疗耐药-微环境抑制的恶性循环。
例如，化疗诱导的癌细胞坏死性凋亡通过刺激IL-1α释放驱动免疫抑制，后者将中性粒细胞和巨噬细胞招募到肿瘤微环境中。鉴于肿瘤免疫微环境与治疗反应之间已确立的关联，理解NAC如何重塑这一免疫景观并鉴定联合治疗疗效的预测生物标志物，对于阐明治疗机制和改进患者分层以优化治疗选择至关重要。
磷脂酰丝氨酸特异性磷脂酶A1（Pla1a）是一种分泌型胰腺脂肪酶，不仅在自身免疫疾病如克罗恩病和类风湿关节炎中高表达，还在实体瘤中高表达，包括CRC、黑色素瘤和肝细胞癌，并且其在肿瘤中的表达升高已被证明与患者预后负相关。
Pla1a通过水解暴露在细胞表面和外泌体上的磷脂酰丝氨酸（PS）产生溶血磷脂酰丝氨酸（LysoPS）。LysoPS是CRC中的主要溶血磷脂组分，已被牵涉到癌症发展中，部分通过激活其受体Gpr34并从而触发PI3K/Akt通路以增强癌症转移。除这些肿瘤内在效应外，LysoPS表现出免疫抑制特性，这可能构成Pla1a在肿瘤微环境中关键生物学功能的基础。
Zhou等人证明，凋亡中性粒细胞来源的LysoPS通过3型先天淋巴样细胞（ILC3s）引发白细胞介素-22产生并促进组织修复。LysoPS还被报道通过Gpr34受体抑制ILC1s的抗肿瘤活性。尽管这些发现支持Pla1a/LysoPS轴在免疫和癌症进展中的重要作用，但其是否诱导结直肠癌中的NAC耐药仍知之甚少。
图1. Pla1a水平高与化疗和免疫治疗反应差相关（摘自Cancer Research）
在本研究中，作者表明Pla1a通过塑造免疫抑制性肿瘤微环境驱动CRC化疗耐药。在机制上，Pla1a产生的LysoPS特异性结合巨噬细胞上的P2ry10以促进M2极化并削弱治疗期间的抗肿瘤免疫活性。
在临床上，较高的血浆Pla1a水平与化疗和免疫治疗两者更差的反应相关，作者的数据进一步表明治疗性靶向Pla1a可能增强化疗免疫治疗疗效，支持这一通路的转化相关性以及Pla1a作为克服CRC耐药的可行干预点。
参考消息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-26-0955
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