Cancer Cell：关键基因的改变或会驱动机体肺部鳞状细胞癌的发生

肺部鳞状细胞癌（LUSC）代表了肺癌的一个主要亚型，其治疗选择非常有限，KMT2D是这类肺癌中最频繁发生突变的基因之一（大约20%的比例），目前研究人员并不清楚其在致癌过程中所扮演的重要角色。近日，一篇发表在国际杂志Cancer Cell上题为“KMT2D deficiency drives lung squamous cell carcinoma and hypersensitivity to RTK-RAS inhibition”的研究报告中，来自纽约大学格罗斯曼医学院等机构的科学家们通过研究识别出了驱动肺部鳞状细胞癌发生的特殊基因，相关研究结果或有望帮助开发治疗这类癌症的新型疗法。

目前并没有针对肺部鳞状细胞癌获批的靶向性一线疗法，这类癌症是在器官内的细胞层中形成，其大约与20%-30%的肺癌死亡病例有关；这项研究中，研究人员发现，剔除KMT2D基因或许会诱发称之为类器官的复杂培养物中正常的肺部细胞转化为肺部鳞状细胞癌细胞。据研究者介绍，KMT2D能调节促使蛋白质酪氨酸磷酸酶(tyrosine phosphatases)构建的基因的活性，酪氨酸磷酸酶能抑制通过另一种称之为受体酪氨酸激酶（RTKs，receptor tyrosine kinases）所发出的促细胞生长信号，名为EGFR和ERBB2的两种RTKs已知会参与RTK-RAS信号通路的异常激活，其中一个分子开关会被卡在开启的模式下，从而就会导致细胞不断繁殖并成为癌症的一部分。

关键基因的改变或会驱动机体肺部鳞状细胞癌的发生。

图片来源：Cancer Cell (2022). DOI:10.1016/j.ccell.2022.11.015

研究者Kwok Kin-Wong说道，这项研究中我们识别出了KMT2D能作为肺部鳞状细胞癌发生的关键因素，同时其还能提供关键的线索帮助揭示如何靶向作用KMT2D缺失的肺部鳞状细胞癌；引起该基因促进癌症发生的相同遗传改变还会产生对靶向相关通路的当前药物敏感的肿瘤。本文研究证实了此前的研究结果，即KMT2D基因能编码一种特殊蛋白—组蛋白甲基转移酶，其能确定酪氨酸磷酸酶基因能被试图读取它的细胞机器所获取的程度。

鉴于科学家们对肺部鳞状细胞癌发生机制有了更好地理解，于是他们开始选择在小鼠中进行研究来检测名为SHP2抑制剂SHP099 和泛ERBB抑制剂阿法替尼的两种药物组合的治疗效力。ERBB会因KMT2D信号缺陷而变得更加活跃，而SHP酶则能促使RTK-KAS通路上升，这与EGFR和ERBB2很像，其会因KMT2D的缺失而变得更加活跃；于是研究人员推测，当旨在抑制SHP的实验性药物与ERBB抑制剂一起使用时，或许就会抵抗KMT2D缺失所产生的影响效应。

的确，研究者发现，这种药物组合能减缓KMT2D缺失的肺部鳞状细胞癌小鼠机体中肺部肿瘤的生长，同时对于携带KMT2D突变的人类肺部鳞状细胞癌肿瘤衍生的小鼠肿瘤也具有类似的减缓效应。Hua Zhang博士表示，目前他们在临床试验中检测了多种SHP2抑制剂，而且阿法替尼已经开始使用了；本文研究结果证明了在KMT2D缺失的肺部鳞状细胞癌患者中测试这些疗法的临床试验的设计。

综上，本文研究结果识别出KMT2D或许能作为机体肺部鳞状细胞癌发生的关键表观遗传调节子，而且KMT2D的缺失还会使得肺部鳞状细胞癌在治疗上容易受到RTK-RAS抑制的影响。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Yuanwang Pan，Han Han，Hai Hu, et al. KMT2D deficiency drives lung squamous cell carcinoma and hypersensitivity to RTK-RAS inhibition, Cancer Cell (2022). DOI:10.1016/j.ccell.2022.11.015