PNAS：海南大学骆海明团队通过尺寸定制纳米抗体改外周代谢，肠排Aβ护脑
来源：iNature 2026-09-20 12:40
这些发现突显了尺寸优化的抗体-纳米颗粒复合物作为AD安全有效治疗策略的潜力，特别是在肝功能受损的情况下。
靶向淀粉样蛋白-β（Aβ）的抗体免疫治疗是阿尔茨海默病（AD）的一种有前景的方法。然而，其疗效受到快速肝脏隔离、补体激活和肝功能障碍的限制。
2026年9月8日，海南大学骆海明独立通讯在PNAS在线发表题为Size-tailored nanoparticle–antibody conjugates overcome hepatic sequestration in Alzheimer’s disease treatment的研究论文。
该研究通过将抗Aβ42单克隆抗体1F12偶联至聚乙二醇修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒，合成了低免疫原性的450纳米功能化介孔二氧化硅纳米颗粒（PEG-MSN-1F12），以应对这些挑战。
在APP/PS1小鼠中，静脉注射PEG-MSN-1F12显著增强了外周Aβ清除，促进了肠道排泄，重塑了肠道微生物群，并减轻了肠道炎症，从而减少了AD相关的肝脏负担。外周Aβ的清除进一步导致脑内Aβ沉积减少、小胶质细胞活化减弱和认知改善。
这些发现突显了使用粒径工程化的抗体-纳米颗粒偶联物是克服肝脏隔离、增强Aβ清除和改善AD结局的安全有效策略。
阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征为记忆丧失、认知下降和淀粉样蛋白-β（Aβ）肽在脑中的病理性积累。Aβ产生与清除之间的失衡导致斑块形成、神经炎症和神经元死亡，最终导致认知损害。靶向Aβ的抗体免疫治疗已成为减少Aβ负荷的有前景策略。
然而，静脉给予的抗Aβ抗体因肝脏摄取（特别是被库普弗细胞（KCs）摄取）而迅速从循环中清除，导致中枢神经系统暴露不足和治疗疗效有限。为应对这一低生物利用度的挑战，通常需要更高的抗体剂量；然而，增加剂量显著增加了淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）的风险，包括血管源性水肿和微出血，这些是Aβ免疫治疗相关的主要安全性问题。
近期研究表明，过量的抗体-Aβ复合物可结合补体成分1q亚成分（C1q）并激活经典补体级联，产生炎症介质如补体成分3a（C3a）和补体成分5a（C5a），并最终形成膜攻击复合物（C5b-9），从而触发补体介导的血管损伤和血脑屏障破坏。
此外，AD患者常有不同程度的肝功能障碍，高剂量抗体治疗可进一步加剧受损肝脏的代谢负担，可能加速疾病进展。因此，常规静脉抗Aβ免疫治疗面临三个相互关联的挑战：快速肝脏清除导致严重的肝脏负担、治疗疗效有限以及补体相关不良事件的高风险。
图1.PEG- MSN- 1F12减轻APP/PS1小鼠肠道炎症（摘自PNAS）
介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）具有高表面积并显示出良好的生物相容性。其增加的纵横比减少了巨噬细胞接触和内化，为进一步限制肝脏清除提供了一种正交策略。更重要的是，用聚乙二醇（PEG）对MSNs进行表面修饰可形成空间屏障，显著减少非特异性血清蛋白吸附和调理作用，从而抑制补体激活。
同时，PEG化可减少多种巨噬细胞表型对MSNs的识别和摄取，降低单核吞噬细胞系统的滞留，并延长MSNs在全身的循环时间。这些特征提示，将抗Aβ抗体与特定尺寸的PEG化MSNs偶联可能具有双重益处：最小化肝脏摄取和补体激活，同时增强治疗效率。
在本研究中，作者通过将抗Aβ42单克隆抗体1F12偶联至不同粒径的PEG-MSN，开发了一个多功能Aβ清除平台。系统表征表明，450 nm的PEG-MSN-1F12有效避免了肝脏KC摄取，减少了补体激活，并减轻了免疫原性。
此外，PEG-MSN-1F12促进了外周Aβ清除，重塑了肠道稳态，并减少了脑Aβ负荷，最终改善了AD模型小鼠的认知功能。这些发现突显了尺寸优化的抗体-纳米颗粒复合物作为AD安全有效治疗策略的潜力，特别是在肝功能受损的情况下。
参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2603034123
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