Int. J. Biol. Sci：靶向CBFΒ可能是设计新的有效治疗骨关节炎的潜在治疗靶点
来源：生物谷原创 2024-04-27 10:37
本研究发现出生后关节软骨Cbfβ缺失不仅可能导致软骨缺损、软骨骨化和骨赘形成，还可能与滑膜炎症浸润和关节肌肉紊乱有关。
骨关节炎(Osteoarthritis, OA)是一种广泛流行的关节退行性疾病，是慢性炎症引起的疼痛和残疾的主要原因，经常导致55岁以上个体的严重运动限制和身体损伤。此外，骨性关节炎涉及多种类型的组织损伤，但骨性关节炎关节退变的直接原因尚不清楚。
骨性关节炎的特征是软骨降解、软骨下骨硬化或骨质流失、骨赘形成以及软骨降解酶基质金属蛋白酶(MMPs)和聚集酶(ADAMTSs)的高表达。骨赘形成是进行性骨关节炎的典型结果之一，其特征是软骨退变和软骨内成骨。软骨被破坏后，骨化后新骨的骨膜周围增生形成骨赘，这是OA发病中的代偿反应。
大多数研究都是在疾病的后期阶段进行的，导致OA的最初因素在很大程度上是未知的。因此，目前对OA的治疗通常是姑息性的，在许多情况下需要关节置换，这是昂贵的和功能有限的。转录因子在细胞中起着关键调节因子的作用，控制着疾病发生的过程，其功能障碍是主要的致病因素。充分了解转录因子如何调节骨形成和维持骨稳态对OA的治疗至关重要。
核心结合因子(Cbfs)是由cbf - β亚基和cbf - α亚基组成的异二聚体转录因子。Cbfβ/Cbfα异二聚体转录复合物在许多发育过程中起着关键作用，包括软骨细胞增殖、承诺和分化，以及成骨细胞分化之前发现Cbfα亚基编码的基因之一Cbfα2(也称为runt相关转录因子1 (Runx1))可以延缓骨性关节炎小鼠关节软骨的降解和骨赘的形成然而，Cbfβ在OA发病机制中的具体调控机制尚不清楚。
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38617544/
近日，来自灭国阿拉巴马大学伯明翰分校的研究者们在Int. J. Biol. Sci.杂志上发表了题为“Deficiency of Cbfβ in articular cartilage leads to osteoarthritis-like phenotype through Hippo/Yap, TGFβ, and Wnt/β-catenin signaling pathways”的文章，该研究揭示了关节软骨中Cbfβ的缺乏通过Hippo/Yap、TGFβ和Wnt/β-catenin信号通路导致骨关节炎样表型。
骨关节炎(OA)是最常见的退行性关节疾病，在老年人中引起身体损伤。核心结合因子β亚单位(Cbfβ)在骨稳态和软骨发育中起关键作用。然而，Cbfβ在关节软骨和OA中的功能和机制尚不清楚。
研究者发现，关节软骨中Cbfβf/ faggrean - creert缺乏cbf β的小鼠出现自发性骨关节炎样表型，伴有关节软骨降解。免疫荧光染色显示，Cbfβf/ faggrean - creert小鼠膝关节关节软骨降解标志物和炎症标志物的表达显著增加。
Cbfβf/ faggrean-creert他莫昔芬(TMX)诱导小鼠发生自发性早发性OA
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RNA测序分析表明，Cbfβ介导了关节软骨中的Hippo/Yap、TGFβ/Smad和Wnt/β-catenin信号通路，Cbfβ缺乏导致参与维持关节软骨稳态的下游基因的异常表达。免疫荧光染色结果显示，缺乏Cbfβ显著增加活性β-catenin和TCF4的表达，同时降低Yap、TGFβ1和p-Smad 2/3的表达。Western blot和qPCR验证了cbf β缺失小鼠髋关节软骨中基因表达的变化。
本研究结果表明，关节软骨中Cbfβ的缺乏通过影响Hippo/Yap、TGFβ和Wnt/β-catenin信号通路，破坏关节软骨的稳态，导致小鼠骨性关节炎的病理过程，导致骨性关节炎样表型。我们的研究结果表明，靶向Cbfβ可能是设计新的有效治疗OA的潜在治疗靶点。
Cbfβ调控Wnt/β-catenin Hippo/Yap和TGFβ信号在正常与Cbfβ缺乏骨性关节炎表型关节软骨软骨细胞中的工作机制
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综上所述，本研究发现出生后关节软骨Cbfβ缺失不仅可能导致软骨缺损、软骨骨化和骨赘形成，还可能与滑膜炎症浸润和关节肌肉紊乱有关。研究结果表明，Cbfβ可以通过协调OA病理过程中典型的Wnt/β-catenin, Hippo/Yap和TGFβ信号通路来维持关节稳态。这一新的机制为我们提供了更多关于OA发病机制的见解，并为治疗干预提供了可能的可行机会。（生物谷 Bioon.com）
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