Nat Commun：科学家揭开基因“印记”的神秘面纱，人类细胞中的甲基化图谱

在基因的世界里，DNA序列就像一本写满生命密码的书，而表观遗传学则像是这本书的注释和标记。作为表观遗传学中最著名的“标记”之一，甲基化能影响基因的表达而不改变DNA序列本身。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Atlas of imprinted and allele-specific DNA methylation in the human body”的研究报告中，来自耶路撒冷希伯来大学等机构的科学家们通过研究揭示了人类细胞中基因“印记”的神秘面纱，从而提供了一个前所未有的基因调控全景图谱。

基因“印记”是一种特殊的表观遗传现象，其指的是基因的表达取决于其亲本来源，也就是说，同一个基因的两个等位基因（一个来自母亲，一个来自父亲）可能会表现出不同的活性。这种现象在许多生物过程中起着关键作用，包括胚胎发育、组织分化，甚至某些疾病的发病机制。然而，尽管基因“印记”在理论上已经被研究多年，但直到现在，科学家们对其在人类细胞中的分布和调控机制仍然知之甚少。

这项研究中，研究人员通过联合研究首次绘制了一个涵盖39种人类正常细胞类型的等位基因特异性DNA甲基化图谱。通过深度全基因组亚硫酸盐测序和机器学习算法，他们不仅揭示了基因“印记”的广泛存在，还发现了许多以前未知的印记区域，这些发现可能会改变我们对基因表达和疾病的理解。该研究的核心在于识别和分析等位基因特异性DNA甲基化（ASM）。研究人员发现，人类基因组中有约6%的区域（约32.5万个区域）表现出双峰甲基化模式，即这些区域的DNA分子一半是完全甲基化的，另一半则是完全未甲基化的。在这些区域中，有3.4万个区域的甲基化模式与单核苷酸多态性（SNPs）相关，这表明这些区域的甲基化受到遗传变异的影响。

更令人惊讶的是，研究人员还发现了460个区域表现出亲本等位基因特异性甲基化，这意味着这些区域的甲基化状态取决于等位基因是从母亲还是父亲那里继承来的，而不是基因序列本身。这些区域中，有许多是以前未知的，它们的发现为研究基因“印记”的调控机制提供了新的线索。研究人员还发现，基因“印记”并非在所有细胞类型中都保持一致，相反，许多印记区域表现出明显的组织特异性；比如，某些在血液细胞中表现出双峰甲基化的区域，在其它组织（如肝脏或胰腺）中可能完全甲基化或完全未甲基化，这种组织特异性为理解基因“印记”在不同生理过程中的作用提供了新的视角。

此外，研究人员还验证了一个与CHARGE综合征相关的基因—CHD7的组织特异性母本等位基因特异性甲基化。CHARGE综合征是一种罕见的遗传性疾病，通常与父本基因突变有关，这项研究所揭示的CHD7基因的甲基化模式为理解该疾病的遗传机制提供了新的线索。

对来自135个供体的202个样本进行联合遗传/表观遗传分析确定了亲代等位基因特异性甲基化

基因“印记”的发现不仅仅是学术上的突破，其还与我们的健康息息相关。诸如Beckwith-Wiedemann综合征、Angelman综合征和Prader-Willi综合征等许多遗传性疾病都与基因“印记”的失调有关。通过深入了解基因“印记”的调控机制，研究人员就有望开发出针对这些疾病的新型诊断工具和治疗方法。此外，这项研究还揭示了基因“印记”在组织特异性中的动态变化，这可能对理解某些常染色体显性遗传病（即只需要从父母一方继承突变基因就会发病的疾病）具有重要意义。例如，某些基因可能在某些组织中表现出“印记”，而在其他组织中则不表现出“印记”，这种差异可能影响疾病的发病机制。

这项研究为研究人员提供了一个前所未有的基因“印记”全景图，其不仅揭示了基因“印记”的广泛存在，还展示了其在不同细胞类型中的多样性。这些发现为未来的研究提供了宝贵的资源，也为开发基于表观遗传学的诊断和治疗方法奠定了基础。正如研究人员所指出的，基因“印记”并非一成不变，而是一个动态的过程。这种动态性不仅存在于不同的细胞类型中，还可能在不同的生理和病理状态下发生变化；未来的研究将进一步探索这些印记区域的功能及其如何影响基因表达和疾病的发生。

综上，本文研究不仅揭开了基因“印记”的神秘面纱，还提供了一个全新的视角来理解基因调控和疾病机制。随着后期科学家们研究的深入，他们将有望在基因“印记”的世界中发现更多隐藏的秘密，并为人类健康带来更多的希望。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Rosenski, J., Peretz, A., Magenheim, J. et al. Atlas of imprinted and allele-specific DNA methylation in the human body. Nat Commun 16, 2141 (2025). doi：10.1038/s41467-025-57433-1