Sci Adv：科学家识别出有望攻克人类最致命脑瘤的关键酶类靶点

在癌症治疗的漫长征途中，胶质母细胞瘤（GBM，glioblastoma，）一直是难以攻克的堡垒，这种起源于脑内胶质细胞的恶性肿瘤生长迅速且侵袭性强，患者从确诊到死亡的中位生存期仅为12-16个月，即便经过手术、放疗、化疗等综合治疗也难以扭转其高致死率的局面。每年，全球约有15,000人被诊断出患有这种致命的脑肿瘤。

近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“Targeting PGM3 abolishes SREBP-1 activation-hexosamine synthesis feedback regulation to effectively suppress brain tumor growth”的研究报告中，来自美国俄亥俄州立大学综合癌症中心等机构的科学家们通过研究共同发现了一种名为PGM3的酶，通过靶向作用该酶有望有效抑制脑胶质瘤的生长，甚至消灭肿瘤细胞。肿瘤的快速生长离不开蛋白质和脂质的糖基化过程，简单来说，糖基化就是糖分子与蛋白质或脂质结合，这一过程为肿瘤细胞的增殖和扩散提供了必要的物质基础，而PGM3正是参与糖胺聚糖合成途径的关键酶，该途径产生的UDP-GlcNAc是蛋白质和脂质糖基化的重要底物。

在这项研究中，研究人员发现，尽管在胶质母细胞瘤中作为糖胺聚糖合成限速酶的GFAT1表达显著上调，但靶向抑制GFAT1的效果却不尽如人意；原因在于，肿瘤细胞能通过NAGK介导的糖胺聚糖补救途径来补偿GFAT1抑制带来的影响，从而继续维持其生长所需的糖胺聚糖供应。然而当研究人员将目光转向PGM3时，他们却意外发现，抑制PGM3不仅能下调糖胺聚糖合成途径中其它酶的表达，还能有效抑制SREBP-1的激活，SREBP-1是一种关键的脂肪生成转录因子，其激活对于肿瘤细胞的脂质合成至关重要。

进一步研究后，研究人员又揭示了一条正反馈调节环路，即SREBP-1能转录上调糖胺聚糖合成酶的表达，而这些酶的活性又会通过促进其转运蛋白SCAP的N-糖基化来稳定SREBP-1的激活，从而同时增加糖胺聚糖和脂质的合成，并能为肿瘤生长提供“燃料”，因此，靶向作用PGM3或能打破这一正反馈环路从而有效抑制胶质母细胞瘤的生长。

本文研究不仅找到了一个新的治疗靶点—PGM3，还揭示了胶质母细胞瘤中糖胺聚糖合成途径与SREBP-1激活之间的复杂调控关系，此前研究多聚焦于GFAT1这一限速酶，但本文研究通过深入探究后发现，PGM3在调控糖胺聚糖合成途径中发挥着更为关键的作用；更重要的是，靶向作用PGM3能同时影响糖胺聚糖合成和脂质合成两条途径，并能从多个层面抑制肿瘤的生长，这就为开发更有效的胶质母细胞瘤治疗策略提供了全新的思路。

GBM能通过NAGK介导的己糖胺挽救途径来抵抗GFAT1的抑制作用

此外，研究人员还通过临床样本分析并证实了PGM3在胶质母细胞瘤组织中的高表达，并在动物模型中验证了靶向作用PGM3抑制肿瘤生长的效果，这些发现不仅在基础研究层面具有重要意义，更为未来的临床应用奠定了坚实的基础。

近年来，随着对癌症代谢重编程的深入理解，靶向代谢途径已成为癌症治疗的一个前沿热点领域，肿瘤细胞通过改变自身的代谢方式就能满足其快速生长和增殖的需求；其中，糖胺聚糖合成途径因其在肿瘤细胞中的异常激活而备受关注。然而尽管在多种癌症中都发现了这一途径的上调，但如何精准地靶向该途径以实现有效的肿瘤抑制，一直是困扰科学家的难题。

胶质母细胞瘤作为最致命的原发性脑肿瘤，其治疗更是面临巨大挑战，传统的治疗方法效果有限且患者的预后极差。因此寻找新的分子靶点并开发更有效的治疗策略已经成为胶质母细胞瘤研究领域的迫切需求，而这项关于PGM3的研究无疑为攻克这一难题带来了新的希望。

随着科学家们对PGM3功能的进一步研究及基于PGM3的药物研发的推进，未来他们有望开发出更精准、更有效的胶质母细胞瘤治疗方案，这不仅有望改善患者的预后，也为其它依赖糖胺聚糖合成途径的癌症患者的治疗提供了一定的借鉴。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

HUALI SU,YAOGANG ZHONG,LIQING HE, et al. Targeting PGM3 abolishes SREBP-1 activation-hexosamine synthesis feedback regulation to effectively suppress brain tumor growth, Science Advances (2025). DOI:10.1126/sciadv.adq0334.