Cell Stem Cell：利用脑瘤类器官可以准确地模拟胶质母细胞瘤患者对CAR-T细胞治疗的反应

胶质母细胞瘤（GBM）是成年人中最常见、最具侵袭性的癌性脑瘤。GBM患者在确诊后通常只能活12～18个月。尽管进行了数十年的研究，但目前还没有已知的GBM治愈方法，而且批准的治疗方法——如手术、放疗和化疗——在延长预期寿命方面效果有限。

在一项新的研究中，来自宾夕法尼亚大学的研究人员首次使用利用源自GBM患者的肿瘤构建的可在实验室生长的类器官来实时准确地模拟患者对CAR-T细胞治疗的反应。这种类器官对治疗的反应反映了患者大脑中实际肿瘤的反应。也就是说，如果肿瘤衍生的类器官在治疗后缩小，患者的实际肿瘤也会缩小。相关研究结果于2024年12月9日在线发表在Cell Stem Cell期刊上，论文标题为“Patient-derived glioblastoma organoids as real-time avatars for assessing responses to clinical CAR-T cell therapy”。

论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院神经科学教授Hongjun Song博士说，“很难衡量GBM患者对治疗的反应，因为我们不能定期对大脑进行活检，而且很难基于核磁共振成像（MRI）从治疗相关的炎症中分辨出肿瘤生长。这些类器官非常准确地反映了个体大脑中发生的事情，我们希望它们将来可以用来‘了解’每名患者体内明显复杂的肿瘤，并快速确定哪种疗法对他们的个性化医疗最有效。”

一种称为CAR-T细胞疗法的治疗方法涉及对源自患者的T细胞进行重编程，以发现并摧毁体内特定类型的癌细胞。虽然这种疗法已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于对抗几种血液癌症，但是科学家们一直在努力改造免疫细胞，以便成功地寻找和杀死实体瘤，比如GBM。近期的研究已表明，靶向两种脑瘤相关蛋白（而非一种）的CAR-T细胞疗法可能是减少复发性GBM患者实体瘤生长的一种有前景的策略。

论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院神经科学教授Guo-li Ming博士说，“GBM治疗如此困难的原因之一是这种肿瘤非常复杂，由几种不同类型的癌细胞、免疫细胞、血管和其他组织组成。通过利用患者实际肿瘤的微小部分而不是一种癌细胞培养出类器官，我们可以反映肿瘤在患者体内的存在方式，以及肿瘤生长的‘微环境’，这是现有的其他GBM模型所无法反映的。”

GBM的第一线治疗是手术，以尽可能多地切除肿瘤。在这项研究中，这些作者利用源自六名复发性GBM患者的肿瘤构建出类器官，这些患者参与了一项双靶点CAR-T细胞治疗的I期临床试验。在实验室中培养足够多的癌细胞可能需要几个月的时间来测试治疗方法，但类器官可以在2～3周内生成，同时患者从手术中恢复，然后才能开始CAR-T细胞治疗。

手术后2-4周，对所构建出的类器官和患者同时进行CAR-T细胞治疗。他们发现类器官的治疗反应与患者肿瘤的反应相关。当患者的类器官显示癌细胞被T细胞破坏时，患者还通过MRI成像显示肿瘤大小缩小，脑脊液中CAR-T细胞的存在增加，这表明该疗法达到了目标。

CAR-T细胞治疗GBM的一个常见问题是神经毒性，当有毒物质改变神经系统的活动并可能破坏或杀死脑细胞时，就会发生神经毒性。作者发现，类器官和患者脑脊液中的免疫细胞因子水平相似，这表明存在毒性。类器官和患者脑脊液中的免疫细胞因子水平在治疗结束一周后都有所下降，这表明类器官也可以准确地模拟患者的神经毒性风险，并帮助临床医生确定使用何种剂量的CAR-T细胞。

论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院神经外科教授Donald M.O’Rourke博士说，“这项研究表明，我们的GBM类器官是一个强大而准确的工具，可以了解我们用CAR-T细胞疗法治疗脑瘤时到底会发生什么。我们的希望是，不仅将这种疗法带到诊所，使患者治疗个性化，还可以利用类器官加深我们对如何智胜和摧毁这种复杂而致命的癌症的理解。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Meghan Logun et al. Patient-derived glioblastoma organoids as real-time avatars for assessing responses to clinical CAR-T cell therapy. Cell Stem Cell, 2024, doi:10.1016/j.stem.2024.11.010.