发病率越来越年轻化！近期结直肠癌研究进展一览！

结直肠癌是一种最常见恶性肿瘤，目前占恶性肿瘤的第三位，而且近年来结直肠癌发病趋于年轻化。有科学家们推测，不久的将来结直肠癌的发病率可能超过肺癌及胃癌，成为癌症榜首。结直肠癌年轻化的原因除了遗传因素外，城市化加剧和人群饮食结构改变也是重要原因，处在高强度工作压力下的都市白领尤其值得关注。

本文中，小编整理了近期科学家们发表的相关重要研究成果，共同聚焦他们在结直肠癌研究领域取得的新进展。分享给大家！

结肠类癌瘤病理图。

图片来源：Wikipedia/CC BY-SA 3.0。

【1】PNAS：揭示一种克服结直肠癌免疫治疗抵抗性的策略

doi：10.1073/pnas.2105323118

免疫检查点抑制剂激活了针对肿瘤细胞的免疫反应，使癌症治疗发生了革命性的变化；然而，这些药物对大量的患者---包括结直肠癌患者---并不那么有效。在一项新的研究中，来自美国麻省总医院和瑞士日内瓦大学的研究人员对某些类型的结直肠癌为什么对免疫检查点抑制剂没有反应提供了新见解，并开发出一种克服其抵抗性的策略。相关研究结果近期发表在PNAS期刊上，论文标题为“Dendritic cell paucity in mismatch repair-proficient colorectal cancer liver metastases limits immune checkpoint blockade efficacy”。研究者Rakesh K. Jain博士说，“结直肠癌是美国和全世界癌症相关死亡的第二大原因。结直肠癌患者死亡的一个主要原因是出现肝转移，即癌症扩散到肝脏。”

Jain解释说，大多数扩散到肝脏的结直肠癌对免疫检查点抑制剂没有反应。当这些作者将这些结直肠癌细胞注射到小鼠后腹的皮下时（在这些动物中研究癌症最常用的方法），这些癌细胞对免疫检查点抑制剂反应良好，与结直肠癌患者的情况不同。为了解决这一差异，他们决定采取一种称为原位移植的方法，将这些结直肠癌细胞注射到相关的解剖部位，例如原发性结直肠癌细胞生长的结肠，以及这些细胞转移的肝脏。论文共同通讯作者、哈佛医学院放射肿瘤学副教授Dai Fukumura博士说，“我们发现这些结直肠癌小鼠模型对免疫检查点抑制剂有很强的抵抗力，与患者的情况类似。我们的结果强调了癌细胞的生长环境如何影响免疫疗法的有效性。另外，最重要的是，它们表明这些原位移植的癌症模型应该被用来研究对免疫检查点阻断的抵抗性，就像在结直肠癌患者身上观察到的那样。”

【2】Science子刊：小分子GX-202有望阻止结直肠癌转移

doi：10.1126/sciadv.abi7511

预计仅在今年，美国就有5.3万人死于结直肠癌，而且与大多数癌症一样，这种疾病在发生转移时最为致命。因此，控制这种疾病的最有效方法是一种靶向这种转移本身的药物---防止癌细胞脱离原发性肿瘤，或者说在癌细胞扩散到整个身体和产生继发性肿瘤之前将它们控制住。如今，在一项新的研究中，来自美国洛克菲勒大学等研究机构的研究人员确定了一种称为RGX-202的小分子化合物，它在未来可能与标准化疗组合使用以阻止结直肠癌转移。他们展示了这种化合物如何阻断癌细胞储存能量的一种关键途径，从而杀死它们并缩小小鼠体内的肿瘤。这些发现已导致在人体上进行了一项临床试验，并可能最终产生一种新的疗法来自提高多种胃肠道癌症的存活率。相关研究结果发表在2021年10月6日的Science Advances期刊上，论文标题为“Therapeutic targeting of SLC6A8 creatine transporter suppresses colon cancer progression and modulates human creatine levels”。

论文共同通讯作者、洛克菲勒大学系统癌症生物学实验室负责人Sohail Tavazoie说，“结直肠癌是癌症相关死亡的首要原因之一。我们发现了一种促进结直肠癌转移的关键途径，以及一种似乎可以抑制它的新型疗法。”早在2016年，Tavazoie实验室的研究人员就注意到，结直肠癌细胞产生了一种巧妙的策略，在缺氧条件下生存。这些肿瘤在其细胞内大量生产一种独特的酶，并且只是将这种酶泵出到细胞外空间。在那里，该酶将把代谢物肌酸（在细胞外很丰富）转化为磷酸肌酸，最后癌细胞将让磷酸肌酸通过它们的膜进入它们的内部。这意味着这些癌细胞在制造和储存磷酸肌酸。

【3】Sci Rep：通过微生物组的组成分析准确识别出结直肠癌患者

doi：10.1038/s41598-021-99046-w

结直肠癌（CRC）是全球人群所面临的一个具有挑战性的公共卫生问题，成功的治疗取决于患者确诊时所处的疾病阶段；最近有研究人员提出将结直肠癌特定的微生物组特征作为指示结直肠癌的标志，由于许多国家都启动了结直肠癌的筛查程序，因此分析在粪便免疫化学试验（FIT）管中的粪便隐血样本中的微生物组或许是非常有用的。为了更加有效地研究结直肠癌，日前，一篇发表在国际杂志Scientific Reports上题为“Using fecal immunochemical tubes for the analysis of the gut microbiome has the potential to improve colorectal cancer screening”的研究报告中，来自塔尔图大学等机构的科学家们通过研究成功分析了在结直肠癌筛查过程中用于检测粪便隐血的样本中微生物组特征。

流行病学数据表明，由于人口老龄化以及西方饮食和生活方式的日益普及，预计到2030年，结直肠癌患者的发病率将会增加到60%。很多国家都开始邀请个人参与到基于人口的结直肠癌筛查计划中，通过粪便免疫化学试验（FIT）来分析粪便隐血，随后进行结肠镜检查，从而增加人群早期癌症的发现。

研究者Kertu Liis Krigul说道，然而，当前的筛查项目会面对多项挑战，包括参与率低、对癌前或癌症早期的敏感性低，以及假阳性和假阴性结果等等；因此，研究人员目前迫切需要开发高特异性、低廉且敏感的无创筛查测试，从而来改善对癌前病变和癌症的检测，并降低疾病的发生率和死亡率。如今越来越多的研究证据表明，微生物组在很大程度上会导致结直肠癌的发生，因此，利用肠道菌群分析来补充粪便隐血试验或能有效改善结直肠癌的检测。

这篇研究报告中，研究人员在志愿者机体中测试了国家结直肠癌筛查计划中使用的FIT管，结果发现，这种测试或许适合微生物组的分析；然而，利用收集的方法来检测癌症特异性细菌特征的实际能力或会在患结直肠癌或未患结直肠癌的人群机体中进行研究；研究者Krigul表示，利用额外的基于微生物组的生物标志物来检测结直肠癌可能会潜在使得结直肠癌的诊断更加敏感且具有成本效益。来自结直肠癌筛查计划中的粪便样本或许是科学家们进行生物标志物研究发现的极好资源，这或许也会导致他们更早地发现癌症或在其发病之前发现病灶。

肠道菌群或是结直肠癌发病风险的有效“指示器”。

【4】Cell Host & Microbe：肠道菌群或是结直肠癌发病风险的有效“指示器”

doi：10.1016/j.chom.2021.08.013

结直肠癌是世界范围内人类面对的一个主要健康问题，如今越来越多的研究证据表明，肠道微生物在结直肠癌的发病过程中扮演着非常关键的角色，同时这也引起了科学家们对肠道菌群研究的极大兴趣，然而目前科学家们对与癌变前息肉相关的微生物群落的组成及其所扮演的关键角色知之甚少。近日，一篇发表在国际杂志Cell Host & Microbe上题为“Genomic and functional characterization of a mucosal symbiont involved in early-stage colorectal cancer”的研究报告中，来自华盛顿大学等机构的科学家们通过研究发现，肠道生物群中特定菌群水平的增加表明机体结肠息肉发生癌变的可能性或许更大。

文章中，研究者William DePaolo等人追踪了40名接受常规结肠镜检查并在息肉附近进行活组织检查的患者，旨在确定与没有息肉的患者相比，存在息肉的患者机体存在的细菌水平是否相对较高，所有患者的年龄均在50-75岁之间，其中60%都是女性。一种名为非产肠毒素的脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）的常见细菌的水平在有息肉的患者的粘膜活检组织中明显上升了。此外，研究人员还发现了区分携带息肉和不携带息肉的患者之间的不同微生物特征，并确定了样本中脆弱拟杆菌的水平与小息肉的炎症水平之间的关联。

经过仔细检查后，研究者发现，相比无息肉的患者而言，有息肉的患者机体的脆弱拟杆菌在诱发炎症的能力上会表现出不同；研究者的整体想法是，很多人在分析晚期结直肠癌时才会想起微生物组，但很难确定是否机体的微生物组会发生改变以及何时会发生变化；因此，研究人员就需要尽可能早地分析疾病的成因，并阐明是否微生物组会将息肉推向癌症发展的方向。

【5】PNAS：揭示Tspan6是结直肠癌癌变的调节因子

doi：10.1073/pnas.2011411118

大肠癌也称为结直肠癌，影响由结肠和直肠组成的大肠。它是英国第四大最常见的癌症，英国每年有超过42000人被诊断出患有大肠癌。它也是第二大癌症杀手，英国每年有16000名大肠癌患者死亡。在一项新的研究中，来自英国伯明翰大学、埃及艾斯尤特大学和匈牙利泽梅尔魏斯大学的研究人员发现了一个以前未知的通路，它能阻止特定药物在大肠癌患者身上发挥作用。这一发现为增加能够成功治疗的大肠癌患者的数量铺平了道路。相关研究结构发表在2021年9月28日的PNAS期刊上，论文标题为“Tetraspanin 6 is a regulator of carcinogenesis in colorectal cancer”。

这项研究涉及对参与COIN临床试验的大肠癌患者的184份肿瘤样本和医疗记录进行了调查，以及在小鼠、细胞培养物和恶性前结直肠癌的实验室模型中进行了调查。论文共同通讯作者、伯明翰大学癌症遗传学与外科教授Andrew Beggs解释说，“大约60%的大肠癌对称为抗EGFR抑制剂的药物敏感，这些药物通过阻断这些癌症中的一个关键通路发挥作用。然而，尽管如此，在应该对这些药物敏感的癌症中，这些药物在患者身上只有大约50%的时间起作用。”

论文共同通讯作者、伯明翰大学的Fedor Berditchevski博士补充说，“科学家们以前已发现，如果大肠癌患者存在RAS基因突变，抗EGFR抑制剂就不会起作用。然而，我们的研究如今发现了一个新的通路，该通路涉及一种叫做Tspan6的四次跨膜蛋白，这种蛋白在大肠癌患者中经常不活跃，这与生存率低有关，与此同时，这也使得这些药物的效力降低。至关重要的是，我们的研究还表明，如果这一通路在患者的癌症中是活跃的，那么无论他们是否存在RAS基因突变，这些药物都会起作用。”

【6】Cell：特殊免疫细胞ILC3s或能维持免疫系统和肠道微生物之间的“健康对话” 从而保护机体抵御结直肠癌发生

doi：10.1016/j.cell.2021.07.029

结直肠癌是美国第四大最常见的癌症类型，每年大约有15万人被确诊，而且约有5万人会死于该病。尽管结肠镜筛查早期发下你这些癌症或癌前息肉非常有效，但晚期结直肠癌因治疗方法非常有限，对于患者和临床医生而言仍然是一大挑战；肿瘤学家非常关注这些肿瘤对免疫疗法产生的相对耐受性，这些疗法能通过增强宿主机体的免疫系统功能来攻击恶性细胞，从而就有望抵御其它癌症。

第三组先天性淋巴细胞（ILC3s，Group 3 innate lymphoid cells）能调节机体的免疫力和炎症，然而其在癌症发生过程中所扮演的关键角色研究人员却并不清楚；近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“Dysregulation of ILC3s unleashes progression and immunotherapy resistance in colon cancer”的研究报告中，来自康奈尔大学等机构的科学家们通过研究发现，ILC3s或能保护宿主机体抵御结直肠癌，其中部分原因是ILC3s能帮助维持机体免疫系统和肠道微生物之间的“健康对话”。

这篇研究结果表明，ILC3s在结直肠癌患者中往往会急剧减少并发生功能性改变，此外，通过实验性地破坏小鼠机体中ILC3s的功能或会导致侵袭性结肠癌的发生，并能明显降低癌症免疫疗法的效率。研究者Gregory Sonnenberg说道，本文研究为结直肠癌的临床治疗提出了新的可能性，也有助于帮助解释为何这类癌症往往不会对免疫疗法产生反应。

影响免疫疗法耐受性的一个因素可能是肠道微生物组，即生活在肠道中的细菌和其它微生物群落，其在正常情况下能帮助机体消化、支持多种代谢功能并在调节机体免疫系统功能上扮演关键角色。结直肠癌与慢性肠道炎症和正常微生物组的主要干扰直接相关，此外，最近研究还表明，患者机体的微生物组还在控制癌症免疫疗法的治疗结局上扮演着关键角色，其或能帮助解释为何有些患者对疗法有反应，而有些患者则没有反应。这篇研究报告中，研究人员分析了ILC3s的角色，其位于肠道中，能帮助调节机体免疫系统和肠道微生物之间的关联。

【7】Gastroenterology：维生素D的摄入或能帮助抵御人群年轻早发结直肠癌的发生

doi：10.1053/j.gastro.2021.07.002

维生素D与结直肠癌的发病机制有关，但研究人员并不清楚维生素D的总摄入量是否与50岁前诊断的早发性结直肠癌和疾病前兆有关。近日，一篇发表在国际杂志Gastroenterology上题为“Total Vitamin D Intake and Risks of Early-Onset Colorectal Cancer and Precursors”的研究报告中，来自哈佛大学陈曾熙公共卫生学院等机构的科学家们通过研究发现，摄入大量维生素D（主要来自于饮食）或能帮助抵御年轻发病的结直肠癌和癌变前结肠息肉。相关研究结果有望帮助提出增加维生素D摄入量的建议，并将其作为筛查测试的补充条件，且能作为有效预防50岁以上成年人结直肠癌的策略。

尽管近些年来结直肠癌患者的总体发病率一直在下降，但年轻人群的病例却一直在增加，这或许是一个让研究人员非常担心的趋势，目前并没有得到有效的解释；本文中，研究人员指出，诸如鱼类、蘑菇、鸡蛋和牛奶等食物来源中维生素D的摄入在过去几十年里已经下降了，而且越来越多的研究证据表明维生素D的摄入和人群结直肠癌死亡风险之间存在密切关联，在当前的研究之前，尚没有研究分析过是否维生素D的总摄入量与年轻时结直肠癌的发病率有关。

研究者Ng说道，在实验室研究中，维生素D已知对抵御结直肠癌有效，因为在过去几年里，人群机体中维生素D的缺乏一直稳步增加，于是研究人员就想知道是否这会导致年轻人群结直肠癌发病率的上升；研究者发现，每天摄入300IU或更多的维生素D（大致相当于3杯8盎司的牛奶）与年轻人群结直肠癌发病率下降约50%直接相关。本文研究结果中，研究人员通过对护士健康研究计划II（NHS II）中94205名女性参与者的维生素D总摄入量（包括膳食来源和补充剂）进行分析，NHS II是一项对25-42岁护士进行的前瞻性队列研究，始于1989年；研究人员每两年对参与者进行一次跟踪调查，调查内容包括人口统计学、饮食和生活方式等因素，以及医疗和其它健康相关的信息。研究人员重点关注一个主要的终点，即年轻时的结直肠癌发生风险（50岁之前确诊），同时他们还在随访调查问卷中分析了参与者是否做过结肠镜或乙状结肠检查，在分析这些信息时研究人员发现了参与者的结直肠息肉相关信息。

图片来源：https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2782836

【8】JAMA Network Open：免疫疗法或能有效治疗微卫星稳定性的转移性结直肠癌患者亚群

doi：10.1001/jamanetworkopen.2021.18416

据美国CDC数据显示，结直肠癌是美国人群第三大最常见的癌症类型，也是癌症患者死亡的主要原因；微卫星稳定性（MSS，Microsatellite stable）转移性结直肠癌历来被认为对免疫疗法有一定的抗性；而且最近研究也表明，PD-1/PD-L1靶向性治疗MSS转移性结直肠癌的临床活性非常有限，但肝脏中转移性疾病与患者治疗反应的关系，目前研究人员并未充分研究和阐明。

近日，一篇发表在国际杂志JAMA Network Open上题为“Clinical Response to Immunotherapy Targeting Programmed Cell Death Receptor 1/Programmed Cell Death Ligand 1 in Patients With Treatment-Resistant Microsatellite Stable Colorectal Cancer With and Without Liver Metastases”的研究报告中，来自美国希望之城综合癌症中心等机构的科学家们通过研究分析了最常见的转移性结直肠癌，结果发现，如果肿瘤并未扩散到肝脏中的话，这些患者就会对检查点阻断免疫疗法产生更强的反应，这种创新性疗法能帮助患者机体的免疫系统识别并攻击癌细胞。本文研究结果比较重要，因为从传统上来讲，免疫疗法被认为并不能有效治疗MSS结直肠癌，这类癌症代表了95%的结直肠癌病例类型，这些患者一旦对化疗产生耐受性，几乎就没有什么治疗选择了。

在这项回顾性研究中，研究人员招募了95名MSS转移性结直肠癌患者，一旦患者对化疗产生耐受性后期就接受了免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1靶向性疗法；没有发生肝脏转移的患者的疾病进展中位时间为4个月，而癌症扩散到肝脏的患者的疾病进展中位数则仅为1.5个月。

【9】Cancer Discov：红肉摄入或会促进结直肠癌患者机体发生DNA损伤相关的遗传突变

doi：10.1158/2159-8290.CD-20-1656

如今研究人员发现多种风险因素与结直肠癌（CRC）发生有关，然而其在患者肿瘤发生中的直接诱变效应却并未阐明。近日，一篇发表在国际杂志Cancer Discovery上题为“Discovery and features of an alkylating signature in colorectal cancer”的研究报告中，来自达纳法伯癌症研究所等机构的科学家们通过研究发现，指示DNA损伤的基因突变或与高水平的红肉摄入以及结直肠癌患者较高的癌症相关死亡率直接相关。

研究者表示，如今我们已经知道，摄入加工肉类和红肉是结直肠癌发生的一种风险因素，2015年国际癌症研究机构宣布，加工肉类具有致癌作用，而且红肉可能会对人类致癌。临床前实验结果表明，红肉的摄入或会促进结肠中致癌化合物的形成，但却并未发现其与结直肠癌的发生存在直接分子关联性。目前缺少的证据是证明患者机体的结直肠癌存在特定的突变模式，而且这还归因于红肉的摄入。因此，识别出结肠细胞中促进癌症发生的分子改变不仅能够支持红肉在结直肠癌发生过程中所扮演的角色，而且还能提供证据来助力癌症的预防和治疗。

为了识别出与红肉摄入相关的遗传改变，研究人员对参与到三项全国性的前瞻性队列研究之一的900名结直肠癌患者进行研究，对来自其机体中匹配的正常和结直肠肿瘤组织进行了DNA测序分析，所有患者在诊断结直肠癌之前均提供了干预其饮食、生活方式和其它风险因素的相关信息。对DNA测序数据进行分析后，研究者在正常和癌变结肠组织中发现了多个突变特征，包括一种指示烷基化的特征，烷基化是一种DNA损伤形式，这种烷基化特征与患者诊断前加工和未加工红肉的摄入存在明显的关联；但与诊断前家禽或鱼类或其它生活方式因素之间却并无关联。红肉的摄入与本研究中识别出的任何其它突变特征并无关联。与此前将红肉摄入与远端结肠癌症发生率的研究结果一致的是，本文研究中，研究人员发现，远端结肠的正常和癌变组织相比来源于近端结肠的组织而言存在明显较高水平的烷基化损伤。

【10】AJCN：生活方式的改变或能让高风险结直肠癌的个体获益

doi：10.1093/ajcn/nqaa404

遗传和生活方式因素在结直肠癌（CRC，colorectal cancer）发生过程中扮演着病因学的角色，日前，一篇发表在国际杂志The American Journal of Clinical Nutrition上题为“Healthy lifestyles， genetic modifiers， and colorectal cancer risk： a prospective cohort study in the UK Biobank”的研究报告中，来自范德堡大学医学中心等机构的科学家们通过研究发现，结直肠癌高多基因风险评分的个体通过健康的生活方式来预防结直肠癌，或许要比较低遗传风险的人群获益更大。

文章中，研究人员对来自英国生物样本库的参与者的数据进行分析，结果发现，在那些具有较高遗传风险患结直肠癌的人群中，保持健康的生活方式或与结直肠癌风险下降近40%有关；而在较低遗传风险的人群中，这一比例则会下降到大约25%左右；相比较低患病遗传风险且保持健康生活方式的人群而言，较高遗传风险且拥有不健康生活方式的人群被诊断为结直肠癌的可能性是前者的三倍以上。

医学博士Wei Zheng说道，本文研究结果或许有助于帮助设计针对预防结直肠癌的个体化预防性策略。在我们的分析中，我们根据参与者的腰臀比、体力活动、久坐时间、加工肉类和红肉的摄入量、蔬菜和水果的摄入量、饮酒情况和吸烟情况确定了不健康、中等和健康的生活方式分数；多基因风险评分能被用来测定个体对结直肠癌的遗传易感性，文章中，研究人员利用在最近包括超过12万名研究参与者的大规模遗传研究中所识别的与结直肠癌风险相关的遗传突变来构建多基因风险评分，此前研究中，研究人员还针对其它多种癌症类型构建了相应的多基因风险分数。（生物谷Bioon.com）

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