CD：破解癌症易发生淋巴结转移之谜！宾大团队与我国学者合作研究发现，淋巴结内调节性T细胞会成为抑制CD8+T细胞功能的“内鬼”

宾夕法尼亚大学团队与我国研究者合作在Cancer Discovery期刊发表的研究成果显示：癌症易发生淋巴结转移，还真不是癌细胞在捣鬼，真正的原因其实在淋巴结内部的调节性T细胞身上，它们会抑制住淋巴结内CD8+T细胞的抗癌能力！

该研究发现，肿瘤引流淋巴结（TDLNs）中的调节性T细胞会通过竞争性消耗白介素-2（IL-2），抑制同在淋巴结中的肿瘤特异性CD8⁺T细胞效应功能，从而使转移到淋巴结的癌细胞更容易存活和增殖，最终定植形成转移灶；虽然这也是调节性T细胞维持免疫稳态的固有机制，但在癌症时显然就不好了，对此可通过外源性补充IL-2进行干预。

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本次研究的起点是分析比对肺癌患者原发肿瘤、外周血和TDLNs中的CD8⁺T细胞状态，来看看血液和淋巴结转移这两条癌症最常见的转移途径中，本该尽力阻击的CD8+T细胞为什么哑火了，一分析就暴露了问题所在：TDLNs中的CD8⁺T细胞几乎不表达颗粒酶B（GzmB）、穿孔素（Perforin）等效应功能关键分子，但细胞干性（Stemness）相对较强。

TDLNs内的CD8+T细胞效应功能分子表达显著偏低

换句话说，这些CD8⁺T细胞可能正“蓄势待发”，等待着抗原刺激来活化发挥作用，但在淋巴结内时效应功能确实被抑制了，拿来袭的癌细胞没啥办法。对此学界此前有两种推测，更受认同的是癌细胞可能通过某些预处理，即分泌细胞因子、胞外囊泡等成分到淋巴结，为后续转移提前进行免疫抑制[2]，另一种推测则认为与淋巴结内源性机制有关，谁是对的呢？

接下来的实验显示，直接被注射进小鼠淋巴结的癌细胞，存活和定植扩增的效果明显好于注射进尾静脉的癌细胞，哪怕小鼠已经具有抗肿瘤免疫记忆也一样，被充分激活的全身CD8⁺T细胞只能有效阻拦血性转移，却仍然拦不住淋巴结转移，说明淋巴结内部就是存在一些问题，让它成了癌细胞转移的理想目标，那么问题到底出在谁身上呢？

为搞清这一点，研究者们分别清除了小鼠体内不同的免疫细胞亚群，发现仅有清除调节性T细胞可恢复TDLNs中CD8⁺T细胞的效应功能，而调节性T细胞对CD8⁺T细胞功能的抑制方式，则是高表达IL-2受体来消耗微环境中的IL-2，从而使CD8⁺T细胞无法响应IL-2信号，表达效应功能必要的各种分子，也就无法杀伤癌细胞；而且研究者们还发现，TDLNs中的调节性T细胞相对更靠近CD8+T细胞（对比原发肿瘤），就更容易对IL-2先下手为强。

调节性T细胞通过竞争性消耗IL-2，抑制CD8⁺T细胞的效应功能

而外源性补充IL-2或是清除调节性T细胞，就可以帮CD8⁺T细胞一把，让它们有效清除TDLNs内的入侵癌细胞，防止淋巴结转移的发生。研究者们也指出，调节性T细胞对CD8⁺T细胞功能的抑制也见于一些感染性疾病中，说明能利用淋巴结免疫耐受机制的不只有癌细胞，精准向CD8⁺T细胞递送IL-2可能是潜在干预策略，近年来这方面的探索倒也有不少啦。