Sci Adv：科学家发现抑制人类肿瘤细胞复制的新机制

DNA拓扑异构酶I可能会导致癌症基因组不稳定，在催化活性期间，拓扑异构酶I会形成一种瞬时中间结构，而拓扑异构酶I-DNA切割复合体（Top1cc）则允许DNA链旋转并发生双重松弛，从而就会导致DNA-RNA杂交体和微核体水平升高。

近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“Human DNA topoisomerase I poisoning causes R loop–mediated genome instability attenuated by transcription factor IIS”的研究报告中，来自意大利博洛尼亚大学等机构的科学家们通过研究首次识别出了因拓扑异构酶I抑制而导致的DNA断裂的特定位置和基因组背景，拓扑异构酶I是细胞中对于很多生物学过程至关重要的一种特殊蛋白，相关研究结果有望帮助开发新型癌症疗法。

拓扑异构酶I最重要的功能之一就是调节DNA的超卷曲（DNA supercoiling），实际上，DNA分子通常会将自身折叠几次从而适应细胞核，其只有在复制和转录等特定时间才会“放松”。其在细胞生命中的基本作用使得拓扑异构酶I成为了癌症疗法的重要靶点，抑制其功能就会导致DNA链断裂，并会阻断疾病细胞的复制，这种分解机制是研究人员的研究重点。

科学家发现抑制人类肿瘤细胞复制的新机制

图片来源：Science Advances (2024). DOI:10.1126/sciadv.adm8196

Giovanni Capranico教授解释道，利用基因组测序技术，我们就能绘制出整个人类基因中DNA双链断裂的图谱，并将这些数据与涉及DNA转录过程的其它因素的基因组图谱进行整合分析。通过对这些数据进行整合及生物信息学分析，研究人员首次确定了DNA拓扑异构酶I抑制诱导断裂发生的位置和基因组背景，此外他们还发现，这种断裂机制仅会在细胞周期阶段开始的时候发生，也就是DNA复制发生的时候。

简言之，本文研究中，研究人员描述了拓扑异构酶抑制在癌细胞中诱导DNA损伤和基因组不稳定的新机制，或有望帮助开发新型癌症疗法。综上，本文研究结果支持了RNAPII（RNA聚合酶II）抑制在Top1cc诱导的转录-复制冲突从而导致DNA双链断裂和微核中的作用。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

RENÉE C. DUARDO,JESSICA MARINELLO,MARCO RUSSO, et al. Human DNA topoisomerase I poisoning causes R loop–mediated genome instability attenuated by transcription factor IIS, Science Advances (2024). DOI:10.1126/sciadv.adm8196