Nat Metab：胰腺中的微外显子在维持血糖水平中起着关键作用

当细胞对DNA进行转录产生RNA转录本时，它们只包括一些外显子，而将其余部分扔掉。由此产生的RNA是完全成熟的RNA分子，可以用作模板来构建蛋白，这就是基因表达。基因表达的一种特点是通过一个称为选择性剪接的过程，细胞可以选择不同的外显子组合来制作不同的RNA转录本。就像电影制片人制作电影的普通版和导演版一样，包括或不包括一个外显子可以导致产生具有不同功能的蛋白。

有机体利用选择性剪接来实现复杂的功能。不同类型的组织中的不同类型的细胞从同一基因产生不同的RNA转录本。了解这一过程是如何运作的，为人类发育、健康和疾病提供了新的线索，并为新的诊断和治疗目标铺平了道路。

近年来，人们已发现了微外显子（microexons），即一类编码蛋白的DNA序列。微外显子只有3到27个核苷酸长，比常规的外显子短得多，常规外显子的大小约为150个核苷酸。从果蝇到哺乳动物的许多不同物种都存在微外显子，这表明它们有重要的功能，因为它们已经自然选择后保留了数亿年之久。

在人类中，大多数微外显子只存在于神经元中，在那里，这些微小的基因片段在那里发挥着巨大的作用。例如，近期的研究已表明，它们对感光细胞---视网膜中一种专门的神经元类型---的发育至关重要。已有研究还表明微外显子活性的改变在自闭症患者的大脑中很常见，这表明这些微小的基因片段在这种疾病的临床特征中发挥着重要作用。

负责探索微外显子的功能作用的西班牙ICREA研究教授Manuel Irimia博士解释说，“微外显子是一种短的DNA片段，它编码几个氨基酸，而氨基酸是蛋白的组成部分。虽然我们不知道其中的确切作用机制，但是在剪接过程中，仅仅包括或排除少数这些氨基酸，就能以高度精确的方式塑造蛋白的表面。因此，微外显子剪接可以被看作是对神经系统中的蛋白进行微手术的一种方式，修改它们与神经元的高度特化的突触中的其他分子的相互作用方式。”

在一项新的研究中，Irimia博士和ICREA研究教授Juan Valcárcel领导的一个研究团队如今发现微外显子也存在于另一种类型的细胞---胰腺中的内分泌细胞---中，这些细胞在复杂的组织和器官中发挥着高度特化的功能。微外显子剪接在胰岛中很普遍，其中胰岛是容纳制造胰岛素的β细胞的组织。相关研究结果于2023年2月9日在线发表在Nature Metabolism期刊上，论文标题为“Pancreatic microexons regulate islet function and glucose homeostasis”。

这些作者在研究选择性剪接在胰岛生物学和维持血糖水平中的作用时取得了这一发现。他们研究了来自不同人类和啮齿动物组织的RNA序列数据，特别是寻找与其他组织相比在胰岛中发生不同剪接的外显子。

他们的数据显示，在胰岛中特别富集的外显子有一半是微外显子，几乎所有这些外显子也在神经元中发现。这一发现与胰岛细胞通过借用神经元的调节机制进行进化的观点相一致。

在胰岛中发现的一百多种微外显子中，大多数位于对胰岛素分泌至关重要或与2型糖尿病风险有关的基因上。这项新的研究还显示，RNA转录本中的微外显子包含是由SRRM3控制的，SRRM3是一种与RNA分子结合的蛋白，由SRRM3基因编码。这些作者发现高血糖水平同时诱导了SRRM3的表达和微外显子的包含，这提示着对微外显子剪接的调节可能在维持血糖水平方面发挥作用。

与IsletMIC相比，IsletLONG表现出不同的组织包含模式和保守性。图片来自Nature Metabolism, 2023, doi:10.1038/s42255-022-00734-2。

为了进一步了解胰岛微外显子的影响，这些作者利用在实验室中培养的人类β细胞进行了多种功能实验，以及利用缺乏SRRM3基因的小鼠进行体内和体外实验。他们发现剔除SRRM3或抑制单个微外显子会导致β细胞的胰岛素分泌受损。在小鼠中，微外显子剪接变化改变了胰岛的形状，最终影响了胰岛素的释放。

这些作者还研究来自糖尿病患者和非糖尿病患者的基因和RNA转录数据，并探索微外显子与人类代谢紊乱之间的潜在联系。他们发现，影响微外显子包含的遗传变异与空腹血糖水平的变化以及2型糖尿病风险有关。他们还发现，2型糖尿病患者的胰岛中的微外显子水平较低。

这些研究结果为探索通过调节剪接来治疗糖尿病的新型治疗策略铺平了道路。论文第一作者Jonas Juan Mateu博士解释说，“在这项新的研究中，我们发现胰岛微外显子在胰岛功能和葡萄糖稳态中发挥着重要作用，有可能导致2型糖尿病的易感性。由于这个原因，微外显子可能是治疗2型糖尿病中功能失调的β细胞的理想治疗靶标。”

Juan Mateu博士补充说，“目前有多种剪接调节剂可用于治疗多种人类疾病。八年前，当我第一次开始研究胰岛中的剪接时，我想找出现有的剪接调节剂是否可以被重新用于治疗糖尿病。我认为我们离这个目标又近了一步。”

虽然这项新的研究表明微外显子在胰岛生物学中起着重要的新作用但还需要开展进一步的研究来确定它们在这种组织的发育过程中的确切影响。人们在机制上还缺乏对每种微外显子如何改变蛋白功能和影响胰岛细胞的关键途径的新见解。了解这一点将阐明它们在糖尿病和其他与胰岛有关的代谢性疾病中的确切生理作用。

这项新的研究增加了越来越多的证据，表明微外显子在人类发育、健康和疾病中发挥着关键作用。Irimia博士解释说，“在我们首次报告它们的存在后不到10年，我们正在观察到微外显子是如何在具有需要高度特化功能（比如比如神经递质或胰岛素释放和光转导）的细胞中改变蛋白相互作用方式的关键元件。”

他总结道，“因此，我们预计微外显子的突变会导致我们尚未了解其遗传原因的疾病。我们正开始在神经发育和代谢紊乱以及视网膜病变的患者中寻找这些突变，然后设计可能的干预措施来治疗这些疾病。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Jonàs Juan-Mateu et al. Pancreatic microexons regulate islet function and glucose homeostasis. Nature Metabolism, 2023, doi:10.1038/s42255-022-00734-2.