Science子刊：新研究发现鲁索替尼有望用于治疗心率失常

鲁索替尼（ruxolitinib）是一种已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗某些癌症和皮肤病的药物，它能有效抑制CaMKII，即一种与心律失常有关的蛋白激酶。

在一项新的研究中，来自美国约翰霍普金斯大学和芝加哥大学的研究人员开发了一种新的报告技术来监测CaMKII的活性，同时筛选了近5000种FDA批准的药物对表达该酶的人类细胞的影响。他们的筛选结果发现了五种以前未知的CaMKII抑制剂；在这五种CaMKII抑制剂中，作为用于治疗血癌和骨髓癌症以及特应性皮炎和白癜风等皮肤疾病的药物，鲁索替尼是最有效的。相关研究结果发表在2023年6月21日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“An improved reporter identifies ruxolitinib as a potent and cardioprotective CaMKII inhibitor”。

CaMKII，即钙离子/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（Ca²⁺/calmodulin-dependent protein kinase II），对心肌细胞（心脏中的肌肉细胞）至关重要，它在那里维持钙的平衡。激活CaMKII有助于促进心脏活动的快速变化，比如启动体内的战斗或逃跑反应（fight-or-flight response）。过度激活会导致心脏功能受损和细胞死亡，这反过来又会导致心律失常（arrhythmia）等不良的心脏健康结果。

然而，CaMKII也许因它在大脑中的作用而最为人所知，在那里它被认为在学习和记忆中发挥关键作用。这使得用于治疗心律失常的CaMKII抑制剂的开发速度放缓，因为担心它们会影响认知功能。

论文共同通讯作者、芝加哥大学的Mark Anderson教授说，“找到FDA批准的药物意味着数百万人一直在服用CaMKII抑制剂，就鲁索替尼而言，没有报告说大脑出现了重大问题。这应该给制药和生物技术公司以信心，他们可以进行CaMKII抑制剂项目的开发，因为这个最大的障碍似乎是可以克服的。”

在这项新的研究中，这些作者开发了一种新工具来测量活细胞中CaMKII的活性。他从一种叫做绿色荧光蛋白（GFP）的蛋白开始，这种蛋白最初来自水母，会发出绿色荧光。然后他设计了GFP标签来检测CaMKII的激活，从而制作了一种新的报告分子，称为CaMKAR（CaMKII Activity Reporter, CaMKII活性报告分子）。当这种报告分子被导入人类心脏细胞时，每当CaMKII变得活跃时，它就会发出明亮的绿色荧光，使得人们能够监测酶活性。

论文第一作者Oscar Reyes Gaido说，“这种生物传感蛋白对于研究CaMKII活性在健康和病理背景下如何变化非常有用。现有的方法可以测量CaMKII的活性，但它们缺乏实时跟踪和高灵敏度的通用性和分辨率。这一直是研究酶生物学的真正障碍，因此这给该领域提供了一种重要的新工具。”

图片来自Science Translational Medicine, 2023, doi:10.1126/scitranslmed.abq7839。

利用这种工具，这些作者进行了药物重新利用筛选，测试了4475种获批化合物对体外培养的人类心肌细胞的影响。这发现了5种以前未知的CaMKII抑制剂：鲁索替尼、巴瑞替尼（baricitinib）、silmitasertib、克莱拉尼（crenolanib）和玻玛西林（abemaciclib）。在这五种药物中，鲁索替尼在CaMKII驱动的心律失常的细胞和小鼠模型中抑制CaMKII的活性最为有效。应用该药物10分钟就足以防止儿茶酚胺能多形性室性心动过速（catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia, CPVT）---一种先天性的小儿心脏停搏来源，并拯救心房颤动---最常见的临床心律失常。最重要的是，用鲁索替尼治疗的小鼠在接受记忆和学习任务测试时没有显示出任何不良的认知影响。

Anderson说，基于鲁索替尼的新药物可能通过多种方式用于治疗心脏病。其中一种是他所说的“口袋里的药丸”。在心房颤动的早期阶段，人们可以在症状出现时偶尔服用这种药物。CPVT患者通常对标准治疗有抵抗力，基于鲁索替尼的治疗方法可能提供另一种选择。最后，有证据表明，在心脏病发作期间抑制CaMKII可以防止心肌死亡，因此急救人员有可能将这种药物作为标准治疗的一部分。

Anderson说，“长期以来，人们一直在寻找可能成为心律失常治疗靶标的基本途径。这一发现如今可能会相对迅速地转化为人类的临床使用，因为它已被证实对人类是安全的。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Oscar Reyes Gaido et al. An Improved Reporter Identifies Ruxolitinib as a Potent and Cardioprotective CaMKII Inhibitor. Science Translational Medicine, 2023, doi:10.1126/scitranslmed.abq7839.

2. Repurposed drug shows promise for treating cardiac arrhythmias
https://medicalxpress.com/news/2023-06-repurposed-drug-cardiac-arrhythmias.html