高脂饮食会“逼疯”肝细胞！Cell：高脂肪饮食使肝细胞逆转成干细胞样状态，肝癌风险飙升

高脂饮食早已被证实是诱发肝癌的关键风险因素，而麻省理工学院团队在《Cell》发表的重磅研究，首次揭开了背后的核心机制：长期高脂饮食会迫使成熟肝细胞 “逆生长” 为干细胞样的不成熟状态，这种为了在代谢应激中存活的 “自保行为”，恰恰为日后癌变埋下了致命隐患，同时也锁定了多个可精准干预的药物靶点。

作为全球发病率极高的代谢相关肝病，代谢相关脂肪性肝病（MASLD）已影响超过 33% 的全球人口，若持续进展会引发肝炎、纤维化，最终可能恶化为肝硬化和肝细胞癌（HCC）。过去，人们只知道高脂饮食会导致肝脏脂肪堆积和炎症，但肝细胞如何一步步走向癌变，始终是未解之谜。麻省理工学院 Alex K. Shalek 教授、Ömer Yilmaz 副教授与 Wolfram Goessling 教授联合领导的团队，通过长期追踪高脂饮食小鼠的肝脏变化，终于破解了这一谜题。

研究团队给小鼠喂食高脂饮食（60% 热量来自脂肪），并在 6 个月、12 个月、15 个月等关键时间点，通过单细胞 RNA 测序、表观遗传分析等技术，监测肝细胞的基因表达和形态变化。

结果发现，高脂饮食带来的慢性代谢应激，会触发肝细胞启动一套 “生存权衡” 策略：为了抵御细胞凋亡、在恶劣环境中存活，肝细胞会主动开启抗凋亡、促增殖的基因（如 Bcl2l1、Cdkn1a），同时关闭维持正常肝功能的核心基因（如代谢酶 Hmgcs2、尿素循环关键酶 Cps1、肝脏特异性转录因子 HNF4A）。

这种变化并非一蹴而就，部分基因如代谢酶的表达下降是渐进式的，但最终导致的结果是：成熟肝细胞逐渐丧失原有的代谢、解毒等功能，逆转为类似胎儿期肝细胞的不成熟状态，而这种去分化状态正是癌症发生的重要前兆。

更令人警惕的是，几乎所有长期食用高脂饮食的小鼠，在 15 个月后都自发患上了肝癌。研究人员解释，这些逆转为干细胞样状态的肝细胞，已经提前激活了癌细胞所需的关键基因，失去了成熟肝细胞的增殖抑制特性。一旦后续发生基因突变，它们会比正常肝细胞更快突破生长限制，加速癌变进程。“细胞为了当下存活，牺牲了组织的长期健康，这种看似合理的适应，最终让它们在癌变的道路上抢占了先机。” 论文共同第一作者 Constantine Tzouanas 说道。

为了验证这一发现的临床相关性，团队分析了人类 MASLD 患者的肝组织样本数据，从早期脂肪肝到肝硬化、肝癌的不同阶段，都观察到了与小鼠模型高度相似的模式：肝脏功能基因表达逐渐下降，而干细胞样特征基因（如 SOX4、Lgr5）表达持续升高。

更关键的是，通过这些基因表达模式，能精准预测患者的生存预后——那些促生存基因高表达、肝功能基因低表达的患者，肝癌发生后的存活时间显著缩短。这意味着，这种肝细胞的 “逆生长” 变化，不仅是癌变的预警信号，更是评估患者风险的重要生物标志物。

研究还锁定了驱动这一过程的核心调控因子，为治疗提供了明确方向。其中，转录因子 SOX4 是关键 “推手”，它原本仅在胎儿发育阶段活跃，却在高脂饮食的肝细胞中被异常激活，直接促进肝细胞去分化和增殖；而酮体生成关键酶 HMGCS2 的表达则持续下降，导致脂质代谢紊乱，进一步加剧细胞应激。值得振奋的是，针对这些靶点的干预已有明确进展：甲状腺激素受体（THRB）激动剂已获批用于治疗 MASH 相关纤维化，激活 HMGCS2 的药物正处于临床试验阶段，而 SOX4 也成为极具潜力的新型抗癌靶点。

此外，团队通过空间转录组学发现，肝细胞的 “逆生长” 并非孤立发生，而是受到周围微环境的调控。CD9+TREM2+瘢痕相关巨噬细胞、IGFBP1+PCK1+胆管细胞等形成的多细胞信号网络，会通过 LTB、JAG1、IL32 等信号分子，进一步强化肝细胞的应激适应和去分化，形成促癌的 “土壤”。这一发现提示，未来的治疗可能需要兼顾细胞内在调控和微环境干预，才能更彻底地阻断癌变路径。

虽然小鼠在一年内就出现了明显癌变，但研究人员估计，人类这一过程可能长达 20 年，期间饮食、饮酒、病毒感染等因素都会加速或延缓进程。目前，团队已计划进一步研究：通过调整饮食、使用 GLP-1 激动剂等减肥药物，是否能逆转肝细胞的去分化状态；同时，针对 SOX4、HMGCS2 等靶点的精准药物，也有望为高脂饮食爱好者、MASLD 患者等高危人群，提供预防肝癌的新方案。

“我们终于明确了高脂饮食诱发肝癌的分子链条，这些新发现的靶点和机制，为高风险人群的早期干预提供了切实可行的方向。”Alex K. Shalek 教授表示。这一研究不仅让人们对饮食与癌症的关联有了更深层的理解，更在实验室与临床之间架起了桥梁，未来通过针对性干预，或许能让肝细胞 “放弃自保、回归本职”，从源头降低肝癌风险。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Constantine N. Tzouanas et al, Hepatic adaptation to chronic metabolic stress primes tumorigenesis, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.11.031.