Nat Commun：科学家开发出有望治疗人类肌肉浸润性膀胱癌的新型药物组合

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Rosiglitazone and trametinib exhibit potent anti-tumor activity in a mouse model of muscle invasive bladder cancer”的研究报告中，来自哥伦比亚大学Irving医学中心等机构的科学家们通过研究识别出了一种有望治疗肌肉浸润性膀胱癌的潜在药物组合，即罗格列酮（Rosiglitazone）和曲美替尼（trametinib）组合，这种药物组合之间能协同作用，不仅能诱导肿瘤细胞死亡，还能将侵袭性肿瘤细胞转化为更为良性的分子亚型。

研究人员希望能进一步开展临床试验从而评估这种组合性疗法在人类患者中的治疗疗效，研究者Mendelsohn教授说道，尽管最近取得了巨大研究进展，但膀胱切除术（cystectomy）依然是肌肉浸润性膀胱癌患者的主要治疗手段，最近研究人员开始利用检查点抑制剂进行治疗，但其仅对一部分肿瘤有效，因此研究人员就需要开发或寻找更多的疗法。

膀胱癌是美国第六大最常见的癌症类型，每年有超过8.3万例新发病例及1.68万例死亡病例，大多数膀胱癌是非肌肉浸润性的，意味着其并没有抵达膀胱的肌肉层，而且患者的预后良好。然而有高达20%的非肌肉浸润性膀胱癌能进展为肌肉浸润性膀胱癌，患者的5年总体生存率约为50%，尽管转移性进展并不常见，但其几乎总是致命性的。

自21世纪初期以来，肌肉浸润性膀胱癌的标准疗法一直是手术后的新型辅助化疗，有时还会额外进行放疗治疗。在过去几年里，美国FDA已经批准了多种免疫检查点抑制剂，其能通过释放对机体免疫T细胞的自然刹车来发挥作用，这些免疫疗法药物能为一些患者提供另一种治疗选择，大约20%的晚期和转移性疾病患者能从中获益，但患者机体的反应率仍然较低。

科学家开发出有望治疗人类肌肉浸润性膀胱癌的新型药物组合

图片来源：Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-50678-2

于是研究人员决定采用一种不同的方法，即利用一种已经在乳腺癌治疗中显现疗效的药物组合，通过在小鼠机体中进行研究后，研究人员发现，罗格列酮和曲美替尼组合疗法能阻断肿瘤的生长和转移，且能将侵袭性的乳腺癌细胞转化为脂肪细胞，罗格列酮能激活PPARG（一种能激活这种反式分化的转录因子），曲美替尼则会增强肿瘤中的PPARG信号。在肌肉浸润性膀胱癌中，联合疗法并不是将肿瘤细胞转化为脂肪细胞，而是能将肿瘤细胞转化为更为良性的亚型细胞，相比基底/鳞状肿瘤而言，腔内肿瘤往往具有更好的预后且对于某些疗法的反应更有利。

研究者Mendelsohn说道，膀胱癌有两种分子亚型，腔内肿瘤生长在膀胱腔内，且其是相对良性的；但基底/鳞状肿瘤则会生长到肌肉中并可能发生转移，所以这些肿瘤要危险得多。研究人员利用肌肉浸润性膀胱癌的原生小鼠模型进行研究，这意味着肿瘤是从活的有机体中的正常细胞进化而来；相比移植肿瘤而言，原生小鼠模型能复制肿瘤进展的自然过程，即从肿瘤起始到转移，在利用联合疗法治疗的小鼠中，其机体的肿瘤大小平均缩小了91%，且在大多数情况下，残留的肿瘤也无法检测到。当研究人员给予动物单独的罗格列酮或曲美替尼治疗时就能减缓肿瘤生长，但却并不会消除肿瘤。但如果让动物服用这种药物组合一个月，或许就能在大约一周后诱导肿瘤细胞凋亡，随后肿瘤中剩下的东西都会从基底/鳞状表型转化为腔体表型。

研究者指出，这种组合性疗法或许后期应该被进一步研究用来治疗基底/鳞状肌肉浸润性膀胱癌，罗格列酮是FDA批准用于治疗2型糖尿病的药物，而曲美替尼则能治疗包括黑色素瘤、非小细胞肺癌和甲状腺癌等癌症。研究者Mendelsohn说道，我们必须调整药物剂量，并找出在人类机体中治疗的最短事件，但最终我们希望能在不久的将来将这种组合性疗法应用于某种临床试验中。综上，本文研究结果表明，FDA所批准的罗格列酮、曲美替尼和类视黄醇类物质（retinoids）或在基底/鳞状肌肉浸润性膀胱癌患者中能表现出一定的临床治疗活性。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Plumber, S.A., Tate, T., Al-Ahmadie, H. et al. Rosiglitazone and trametinib exhibit potent anti-tumor activity in a mouse model of muscle invasive bladder cancer. Nat Commun 15, 6538 (2024). doi：10.1038/s41467-024-50678-2