抑郁不只是“情绪感冒”！Science 子刊揭密：大脑糖链“脱落”才是关键，靶向修复或破治疗困局

全球超 2.8 亿人受抑郁症困扰，近一半患者对现有药物没反应——长期以来，科学家多聚焦血清素、多巴胺等神经递质异常，却始终无法破解所有抑郁谜题。

如今，韩国基础科学研究所团队发表在《Science Advances》的研究，为抑郁症找到了全新 “病因”：大脑前额叶皮层中一种微小糖链的异常，可能才是诱发抑郁的关键。这项研究颠覆了传统认知，证明抑郁不只是 “化学失衡”，还可能是大脑细胞表面的糖链 “掉了糖衣”。

我们的大脑细胞表面，覆盖着一层由糖类分子构成的 “糖衣”——糖基化修饰，它们像细胞的 “身份证”，调控蛋白质功能、细胞识别与信号传递。其中 O-糖基化是重要修饰方式，而唾液酸是 O-糖链的关键组成部分，负责维持糖链稳定性。

过去，糖基化在癌症、阿尔茨海默病中已有研究，但在抑郁症中的作用一直是空白。研究团队用慢性可变应激（CVS）构建抑郁小鼠模型，通过高分辨率质谱分析小鼠 9 个脑区的 O-糖链，发现只有前额叶皮层（mPFC）的唾液酸修饰显著减少，负责添加唾液酸的酶 ——St3gal1 的表达量也骤降。更特别的是，这种变化具有 “性别差异”：雌性抑郁小鼠的脑区中，St3gal1 表达并未改变，说明男性可能对压力诱导的糖链异常更敏感。

为验证 St3gal1 的作用，研究团队做了两组关键实验：在健康雄性小鼠的前额叶皮层中，用病毒载体沉默 St3gal1 基因，即使没有任何压力，这些小鼠也出现了明显的抑郁样行为——在新环境中不敢进食（新奇抑制摄食试验）、对蔗糖水失去兴趣（快感缺乏），但运动能力和基础焦虑未受影响；反之，给抑郁小鼠的前额叶皮层过表达 St3gal1，10 天后小鼠的抑郁症状显著缓解，在尾悬试验中主动挣扎时间变长，对新环境进食的恐惧也减轻了。这说明 St3gal1 不只是抑郁的 “标志物”，更是直接调控抑郁行为的 “开关”。

研究抑郁症中脑糖基化作用的功能组学策略

进一步研究发现，St3gal1 的减少会直接影响一种关键突触蛋白——神经连接蛋白 2（NRXN2）。NRXN2 是神经元表面的黏附蛋白，负责维持突触结构稳定，尤其对抑制性神经元（释放 GABA 的神经元）功能至关重要。通过糖蛋白组学分析，团队发现 St3gal1 能给 NRXN2 的 1584 位苏氨酸（T1584）添加唾液酸糖链，当 St3gal1 减少，NRXN2 的糖链脱落，导致其无法正常工作，抑制性突触的信号传递受阻，前额叶皮层的神经回路失衡。电生理实验也证实，抑郁小鼠前额叶皮层的微小抑制性突触后电流（mIPSC）频率显著降低，而过表达 St3gal1 后，这一指标能恢复正常，说明糖链修复可重建神经回路平衡。

更令人振奋的是，研究还发现抗抑郁药氯胺酮的起效，可能也与 St3gal1 有关。给抑郁小鼠注射氯胺酮后，其前额叶皮层的 St3gal1 表达不再下降，抑郁症状也随之缓解，这暗示氯胺酮可能通过保护 St3gal1 通路发挥作用，为 “糖基化调控” 成为抗抑郁新靶点提供了更多证据。

这项研究不仅填补了糖生物学在抑郁症领域的空白，更给难治性抑郁患者带来新希望。过去，抑郁症常被误解为 “意志薄弱”，而这项研究明确其有扎实的生物学基础——大脑糖链的微小异常，就可能让情绪调节系统 “断电”。

未来，科学家可针对 St3gal1 开发诊断工具，通过检测血液或脑脊液中的 St3gal1 水平，更早发现抑郁风险；还能设计靶向药物，修复前额叶皮层的糖链异常，为那些对传统神经递质药物无效的患者，开辟全新治疗路径。当我们终于看清大脑中这些 “糖密码”，或许离真正理解、战胜抑郁症就不远了。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

YOUNGSUK SEO,INWOONG SONG,KI JUNG KIM，et al. Abnormal O-Glycan Sialylation in the mPFC Contributes to Depressive-like Behaviors in Male Mice, Science Advances (2025). DOI:10.1126/sciadv.ady2733.