Int. J. Biol. Sci: HIF-1α/SCD1轴可能成为肺癌治疗的新靶点

肺癌的发病率仅次于乳腺癌，是癌症相关死亡的主要原因；2020年估计有180万人死于肺癌。研究表明，癌症的行为由癌细胞和肿瘤微环境共同决定。肿瘤相关成纤维细胞(CAF)是TME的重要组成部分，高表达多种蛋白，如α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、成纤维细胞激活蛋白(FAP)、胶原α-2(I)链(COL1A2)和足阳素(PDPN)。

肿瘤相关成纤维细胞(CAF)是肿瘤微环境(TME)中的主要成分，促进肺癌的进展。已有研究报道，代谢重编程可以调节CAF的功能，尤其是脂代谢异常。脂滴是一种普遍存在的细胞器，储存中性脂类，在脂类代谢中起着至关重要的作用。然而，关于LDS在肺CAF中的合成和功能知之甚少。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36439884/

近日，来自郑州大学附属第一医院的研究者们在Int. J. Biol. Sci杂志上发表了题为“Stearoyl-CoA Desaturase-1 dependent lipid droplets accumulation in cancer-associated fibroblasts facilitates the progression of lung cancer”的文章，该研究揭示了HIF-1α/SCD1轴调控低密度脂蛋白在CAF中的积聚，可能成为肺癌治疗的新靶点。

研究者采用TETO-EGFR^L858R；CCSP-RTTA转基因小鼠模型建立自发性肺肿瘤模型，观察LDS在CAF中的蓄积。用小鼠成纤维细胞系体外研究LDS积聚对成纤维细胞表型变化的影响。另外，研究者采用RNA测序、Western blotting、RT-PCR和DNA下拉等方法研究成纤维细胞LDS合成的机制。

研究者发现LDS在肺CAF中丰富，并诱导CAF的亲肿瘤表型，并增加α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和胶原α2(I)链(COL1A2)的表达。作为主要调节因子，缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)在活化的成纤维细胞中高表达，并增加乳酸脱氢酶的含量。

测序结果表明，硬脂酰辅酶A脱氢酶1(Scd1)是HIF-1α的下游基因，可上调成纤维细胞中LDs的数量。重要的是，抑制SCD1减少了肺癌的生长，这与CAF中LDS的减少有关。人肺腺癌组织芯片分析显示，高表达SCD1CAF与HIF-1α表达呈正相关，且肺癌患者预后不良。

肺CAF中低密度脂蛋白的蓄积

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36439884/

综上所述，本研究结果证实了HIF-1α是成纤维细胞脂代谢的主要调节者，增加了LDs的丰度，并导致了肺成纤维细胞的肿瘤促进表型。该信号通路受HIF-1α/SCD1轴的调控。因此，HIF-1α/SCD1轴代表了肺癌治疗的潜在治疗靶点，以及脂代谢途径的其他组成部分。这一发现可能对肺癌的治疗靶向和预后标志物的开发具有重要意义。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Yana Zhang et al. Stearoyl-CoA Desaturase-1 dependent lipid droplets accumulation in cancer-associated fibroblasts facilitates the progression of lung cancer. Int J Biol Sci. 2022 Oct 18;18(16):6114-6128. doi: 10.7150/ijbs.74924.