Nature子刊：伍浩等人揭示线粒体功能障碍驱动T细胞耗竭

近日，德国维尔茨堡大学的 Martin Vaeth 团队（伍浩博士为论文第一作者）在 Nature 子刊 Nature Communications 上发表了题为：Mitochondrial dysfunction promotes the transition of precursor to terminally exhausted T cells through HIF-1α-mediated glycolytic reprogramming 的研究论文。

该研究确定了T细胞耗竭过程受到“细胞的发电站”——线粒体的显著影响。该研究通过基因缺陷小鼠、单细胞转录组学和代谢组学分析，表明了线粒体功能障碍是启动T细胞耗竭的细胞内源性触发器。在分子水平上，线粒体功能障碍引起氧化还原应激，抑制缺氧诱导因子1α（HIF-1α）的蛋白酶体降解，并促进Tpex细胞向终末耗竭T细胞的转录和代谢重编程。这些发现表明，线粒体功能障碍和HIF-1α介导的糖酵解重编程都有助于T细胞耗竭，

这项发现也具有重要的临床意义，使用2-DG抑制糖酵解，能够在慢性病毒感染中和癌症免疫治疗期间分别维持T细胞和CAR-T细胞的干性、寿命和功能。

幼稚T细胞（Naive T Cell）以低速分解代谢为特征，主要通过线粒体呼吸和脂肪酸氧化（FAO）来产生ATP。为了满足增加的能量需求，活化T细胞重启其代谢机制，利用有氧糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）产生ATP和生物合成。虽然代谢重编程控制T细胞激活和效应/记忆分化的多个方面，但代谢的调节及其对T细胞功能障碍的贡献尚未完全了解。

最近的研究表明，在慢性病毒感染和癌症中，线粒体功能障碍与体外T细胞耗竭相关，但这些变化是T细胞耗竭的原因还是结果，尚不清楚。

为了证明线粒体功能障碍是T细胞耗竭的实际原因，团队开发了一种新的遗传模型——它关闭了线粒体磷酸盐转运体（SLC25A3），使T细胞中的线粒体呼吸作用失效。此时T细胞被迫转向替代代谢途径——主要是有氧糖酵解，以满足细胞对ATP的需求。然而，这种代谢适应导致T细胞中活性氧（ROS）的产生增加。

该研究提供了遗传学证据，表明受损的线粒体呼吸不仅仅是T细胞功能障碍的结果，而是足以引起T细胞耗竭的转录、表型和功能特征。从机制上讲，线粒体功能障碍引起的氧化应激对抗缺氧诱导因子1α（HIF-1α）的蛋白酶体降解，这介导了Tpex细胞的糖酵解重编程，作为终末分化的初始步骤。这些研究结果还表明，线粒体呼吸是耗竭T细胞干性的前提条件，限制其糖酵解能力是维持慢性病毒感染和癌症期间T细胞功能的有前途的代谢策略。

总的来说，这些发现表明，线粒体功能障碍和HIF-1α介导的糖酵解重编程都有助于T细胞耗竭，而药理学抑制糖酵解重编程（使用2-DG抑制糖酵解）是一种可行的代谢干预策略，能够在慢性病毒感染和癌症免疫治疗期间维持CAR-T细胞的干性、寿命和功能。

论文通讯作者 Martin Vaeth 解释道，这种依赖HIF-1α的T细胞耗竭控制在以前是未知的。它代表了线粒体呼吸和T细胞功能之间的一个关键调节通路，在T细胞耗竭的过程中充当着“代谢检查点”。展望未来，研究团队希望探索线粒体呼吸如何影响T细胞的表观遗传编程，以及T细胞代谢与局部组织微环境的相互作用。