Cancer Cell: 干扰素依赖的SLC14A1+肿瘤相关成纤维细胞促进膀胱癌干细胞分化

肿瘤相关成纤维细胞(CAF)是一种异质细胞群。不可逆的分化或明显但动态的极化有助于细胞的多样性。CAF可以从不同的来源分化，包括正常驻留的成纤维细胞、周细胞、间充质干细胞和脂肪细胞。

更重要的是，CAF可以根据肿瘤微环境中的病理生理条件采用不同的表型。通常，表型不同的CAF被认为是不同的亚群。近年来的研究表明，在转化生长因子-b或白介素1a的作用下，CAF可转化为肌成纤维细胞(MCAF)或炎性成纤维细胞(ICAF)表型。

以前的CAF可塑性研究主要是基于基因工程小鼠模型。鉴于肿瘤微环境的复杂性，CAF亚群仍然知之甚少，特别是没有合适的基因工程小鼠模型的肿瘤，如膀胱癌(BC)。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.11.005

近日，来自中山大学肿瘤中心的研究者们在Cancer Cell杂志上发表了题为“Interferon-dependent SLC14A1+ cancer-associated fibroblasts promote cancer stemness via WNT5A in bladder cancer”的文章，该研究揭示了干扰素依赖的SLC14A1+肿瘤相关成纤维细胞通过Wnt5A促进膀胱癌干细胞分化。

肿瘤相关成纤维细胞(CAF)在癌症治疗和患者预后中起着重要作用。CAF表现出表型和功能的异质性，在不同组织起源的肿瘤中差异很大。在本研究中，研究者使用膀胱癌(BC)患者样本的单细胞RNA测序，并报告了以尿素转运体SLC14A1过表达为特征的CAF亚群。

这个群体是由干扰素信号诱导的，并通过Wnt5A旁分泌途径赋予BC细胞干性。肿瘤细胞中cGASSTING信号的激活推动干扰素的产生，从而揭示了cGAS-STING信号与SLC14A1+CAF分化之间的联系。

此外，通过靶向STAT1或STING抑制SLC14A1+CAF的形成使肿瘤细胞对化疗敏感。更重要的是，肿瘤内SLC14A1+CAF比例高的BC患者表现出与癌症分期无关的不良预后，对新辅助化疗或免疫治疗的应答率更低。

在BC患者中发现尿素转运蛋白(SLC14A1)阳性的成纤维细胞

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.11.005

本研究的工作为这种与肿瘤细胞相反的刺激性/干扰素-IS悖论提供了可能的解释和潜在的解决方案；IFN对成纤维细胞的作用类似于有丝分裂原，驱动着细胞的增殖和特定的极化方向。因此，研究者推测，在T细胞浸润较好的肿瘤中，较强的干扰素信号或STING激活将增强T细胞依赖的抗肿瘤免疫。

相反，在成纤维细胞占主导地位的肿瘤中，同样的信号可能通过诱导SLC14A1+irCAF和CSCs的形成而加剧肿瘤。同样，最近的一项研究表明，星形胶质细胞中的STING激活促进了脑转移。因此，在干扰素相关和刺激靶向治疗中需要考虑间质条件。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Zikun Ma et al. Interferon-dependent SLC14A1+ cancer-associated fibroblasts promote cancer stemness via WNT5A in bladder cancer. Cancer Cell. 2022 Nov 30;S1535-6108(22)00552-9. doi: 10.1016/j.ccell.2022.11.005.