《细胞》：一石二鸟！哥大团队发现可激活固有免疫并阻断PD-1/L1通路的重要抗癌靶点

癌细胞为了实现免疫逃逸，搞出了各种各样的诡计和花招，有的时候奇点糕也确实要感叹一句“魔高一尺”。比如最近，哥伦比亚大学团队在《细胞》发表的一项研究成果，就起底了癌细胞是如何“一石二鸟”，借助同一个调控因子、以两种不同机制抑制抗肿瘤免疫应答的。

这项研究显示，参与DNA损伤应答的调控因子SMARCAL1既可帮助癌细胞维持基因组稳定性，抑制cGAS-STING通路激活的下游固有免疫应答，又可与转录因子AP-1家族成员蛋白JUN协作，在表观遗传层面调控癌细胞的PD-L1表达水平上调，属实罪孽深重；但站在抗癌治疗的角度，以SMARCAL1作为治疗靶标，也能实现“一箭双雕”，有力激活抗癌免疫。

论文核心内容总结

各位应该都熟悉PARP抑制剂“合成致死”的原理，靶向特定的DNA损伤修复因子，让癌细胞无法顺利修复DNA损伤，它们就可能“自取灭亡”；而在癌症免疫治疗时代，靶向DNA损伤修复因子还有另一重价值：即使癌细胞没有直接自毁，基因组不稳定性的加剧也可能激活cGAS-STING通路等固有免疫应答机制，就类似奇点糕前段时间提到的“崩坏开关”。

而哥大团队研究的出发点还不止于此，研究者们希望找到一种既调控机体固有抗肿瘤免疫应答，又会影响PD-L1表达水平的DNA损伤修复因子，主动来个“一箭双雕”，像此前就有研究发现，PARP抑制剂处理能上调癌细胞PD-L1表达水平，这样就方便联合治疗了。

借助CRISPR-Cas9技术，研究者们在三阴性乳腺癌（TNBC）细胞系中，开始筛选同时与PD-L1表达水平和固有免疫激活标志物、转录因子IRF3水平有关的目标，共找到了22个在IRF3高表达、PD-L1低表达细胞中表达富集的潜在对象，其中就有SMARCAL1，将它敲除确实有双重功效：癌细胞PD-L1表达水平下降的同时，IRF3也被诱导激活，提示固有免疫活跃，干扰素刺激基因（ISGs）和各种细胞因子水平的变化也可作为佐证。

敲除SMARCAL1可成功激活“双重功效”

进一步分析显示，敲除SMARCAL1确实加剧了癌细胞基因组的不稳定性，表现包括自发性DNA断裂、染色质桥、微核形成增多等等，其中微核就会被细胞内的胞浆DNA感受器cGAS识别，进而激活cGAS-STING依赖性的固有抗肿瘤免疫应答。

而SMARCAL1对PD-L1表达水平的影响，则涉及表观遗传层面的染色质可及性，相对独立于其参与DNA损伤应答的机制：敲除SMARCAL1后，PD-L1基因染色质上的3个关键调控区域，特别是上调PD-L1表达的P3区域将不再可及，意味着SMARCAL1可诱导癌细胞的PD-L1表达上调，而SMARCAL1要发挥这种作用，不仅需要保留自身的ATP酶活性，还要与转录因子AP-1家族成员蛋白JUN协作才行。

SMARCAL1上调PD-L1表达水平的作用机制

小鼠实验结果还显示，敲除SMARCAL1主要会激活由CD8+T细胞主导的抗肿瘤免疫应答，且cGAS-STING通路的激活和PD-L1表达水平的下降都不可或缺；在敲除SMARCAL1的基础上进一步联合免疫检查点抑制剂（抗PD-L1或CTLA-4单抗）可实现协同增效；来自人类癌症患者数据库的资料也证实，对免疫治疗有应答患者的SMARCAL1表达水平也确实较低。

既然SMARCAL1的存在，能帮癌细胞同时抑制固有免疫和PD-1/L1免疫检查点通路，那把它敲掉就是“皆大欢喜”了，而且在奇点糕的认知中，这类“一箭双雕”的抗癌靶点之前还真不多，期待相应的抑制剂药物赶紧问世吧~