Adv Sci 黑科技！体温触发的“修复凝胶”，终结肠道瘘管开腹之痛

消化道术后，肠道瘘管堪称一道“生死关”。这层肠道与周围组织的异常连通，不仅让营养吸收彻底“罢工”，更可能引发致命感染、败血症，让患者在术后还要直面高死亡率的威胁。传统治疗要么是创伤巨大的开腹手术，要么依赖纤维蛋白胶等密封材料，却始终摆脱不了黏膜修复难、细菌易滋生、愈合易复发的困境。

如今，Adv Sci发表的一项突破性研究，让这一局面迎来转机——一款能被体温“激活”的智能修复水凝胶GNGP，直接改写肠道瘘管的治疗格局，让微创修复成为可能。

GNGP水凝胶的研发遵循生物驱动设计理念，由甲基丙烯酸明胶（GelMA）、N-异丙基丙烯酰胺（Nipam）、没食子酸明胶（GGA）和聚赖氨酸（ε-PL）四种核心成分协同构成。抗菌肽ε-PL赋予其广谱抗菌能力，可精准抵御临床常见致病菌；Nipam的温敏相变特性与GelMA的刚度、明胶的低温物理交联相结合，实现了可注射性与体温响应收缩的完美协同；GGA通过仿生湿粘合技术强化组织粘附力，确保水凝胶在肠道蠕动中稳固附着；GelMA则精准调控降解速率，既为修复提供临时支架，又能顺利代谢不引发异物反应。

图1：临床肠道瘘管样本的RNA测序结果

性能测试中，这款“智能修复凝胶”展现出惊人的临床适配性。它在体温环境下能快速完成凝胶-溶胶相转变，经紫外线照射7秒内即可固化形成稳定粘附界面。其模量与肠、皮肤组织（1-10 kPa）高度匹配，为肠黏膜上皮细胞迁移和修复提供适宜的力学支撑。粘附强度测试显示，当GGA浓度达到4%时，水凝胶粘附力趋于稳定，且显著优于商用纤维蛋白胶；在37℃体温下，它会呈现反常溶胀行为，通过疏水作用力挤出内部液体，既主动缩小肠道缺损尺寸，又能形成保护粘液层，抵御肠液侵蚀。更值得关注的是，其破裂压力高达118.4±8.2 mmHg，远超纤维蛋白胶，足以耐受肠道运动和腔内压力，避免机械损伤导致的修复失败。

图2：GNGP机械活性水凝胶的合成与表征

生物安全性是临床应用的核心前提。降解实验数据显示，GNGP水凝胶在大鼠体内8周降解率可达95%，初期为肠上皮细胞迁移提供支架，后期逐步降解，不会引发明显异物炎症反应，对心脏、肝脏等重要器官无毒性影响。分解产生的Nipam单体浓度远低于细胞毒性剂量，直接接触的细胞未出现显著凋亡。细胞相容性实验中，水凝胶提取物培养大鼠成纤维细胞24、48小时后，细胞存活率均超过97%，与对照组无显著差异；抗菌实验证实，它对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、高毒肺炎克雷伯菌均有显著抑制作用，且抗菌效果随ε-PL浓度升高而增强，为感染防控提供双重保障。

图3：GNGP水凝胶的密封性能与机械活性

在兔肠道瘘管模型中，GNGP水凝胶的治疗效果堪称惊艳。治疗3天后，GNGP组肠黏膜缺损面积明显缩小，炎症反应显著减轻，胶原纤维沉积量大幅增加；治疗7天后，瘘管实现全层愈合，而对照组仍存在明显炎症浸润和组织缺损。免疫组化结果显示，GNGP组Ki67和增殖细胞核抗原（PCNA）表达显著升高，表明肠黏膜上皮细胞增殖速率大幅提升。进一步研究发现，水凝胶治疗后，瘘管组织中机械敏感离子通道Piezo2、肠干细胞标志物LGR5以及关键机械信号转导分子YAP的表达均显著上调，同时微血管密度（CD31、αSMA标记）显著高于对照组，证实水凝胶通过调节机械敏感性、促进干细胞增殖和血管生成，多维度加速愈合进程。

图4：GNGP机械活性水凝胶诱导兔模型肠道瘘管修复

机制研究层面，通过有限元模拟精准解析了GNGP水凝胶密封肠道瘘管时的机械刺激作用，体外构建的剪切应力刺激平台验证了其核心作用路径：水凝胶收缩产生的剪切应力，可通过Yes相关蛋白（YAP）介导的机械敏感性调控肠上皮细胞增殖。EdU染色结果显示，剪切应力刺激后增殖细胞数量明显增加；转录组和Western blot分析证实，这一过程可上调PI3K和MAPK信号通路相关蛋白表达；而使用YAP抑制剂维替泊芬后，剪切应力对肠上皮细胞增殖的促进作用显著减弱，AKT和ERK的磷酸化水平明显降低，明确了YAP是剪切应力促进肠上皮细胞增殖的关键介导分子。

图5：拉伸诱导的YAP激活促进肠上皮细胞增殖

这项研究成功突破了传统肠道瘘管治疗的技术瓶颈。GNGP水凝胶集可注射性、体温响应机械活性、广谱抗菌、强组织粘附和精准降解等优势于一体，通过“密封-抗炎-增殖-修复”的全链条作用模式，为肠道瘘管提供了微创、高效、安全的治疗新选择。它不仅能减少患者手术创伤和并发症风险，更有望拓展应用于食管瘘、胰腺瘘、直肠阴道瘘等其他瘘管病症，推动整个瘘管治疗领域的技术革新。未来，随着临床转化的推进，这款“体温激活型”智能修复凝胶将为更多患者带来康复希望，彻底改变瘘管治疗的临床格局。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Li Z, Li J, Chen K, et al. Mechanically Active Hydrogel for Healing Intestinal Fistulas through the YAP-Mediated Mechanosensitization of Intestinal Epithelial Cells. Adv Sci (Weinh). 2025;12(43):e10717. doi:10.1002/advs.202510717