Nature Cancer：清华大学郑撼球团队揭示MALT1的双重促肿瘤免疫逃逸机制，并开发ASO疗法

免疫检查点抑制剂（ICI）疗法已在癌症患者中展现出治疗益处并延长了生存期；然而，大多数患者要么对 ICI 治疗无反应，要么会对其产生耐药性。

利用 CRISPR-Cas9 技术开展的功能基因组筛选已确定了与 ICI 耐药相关的多种肿瘤内在驱动因素。尽管取得了这些进展，但这些发现的实际应用仍受到限制。除了内在机制外，以浸润性肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的存在为特征的抑制性肿瘤免疫微环境（TiME）已成为 ICI 治疗取得有效成果的主要障碍。TAM 表现出高度的可塑性，能够极化为具有免疫抑制功能的多种亚群。目前针对巨噬细胞的策略（包括巨噬细胞耗竭或干扰其促肿瘤极化）在临床试验中显示出有限的治疗效果。

因此，有必要在肿瘤微环境中识别新的分子靶点，以克服免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的耐药性。

清华大学基础医学院郑撼球团队在 Nature 子刊 Nature Cancer 上发表了题为：Targeting both death and paracaspase domains of MALT1 with antisense oligonucleotides overcomes resistance to immune-checkpoint inhibitors 的研究论文。

该研究发现，MALT1 通过其死亡结构域和副胱天蛋白酶结构域发挥双重促肿瘤免疫逃逸作用，而使用反义寡核苷酸（ASO）靶向 MALT1 的这两个结构域，可克服肿瘤对免疫检查点抑制剂的耐药性。

MALT1 蛋白是淋巴细胞活化和淋巴瘤发生所必需的，目前，靶向 MALT1 的副半胱天冬酶（paracaspase）结构域活性，已被探索用于 B 细胞淋巴瘤和实体瘤的治疗。虽然 MALT1 在促进癌细胞增殖中的作用已有研究，但其在免疫逃逸中的作用尚不清楚。

在这项最新研究中，研究团队揭示了 MALT1 通过双重机制促进免疫逃逸——

一方面，MALT1 通过其副半胱天冬酶结构域切割 ROQUIN1 和 ROQUIN2 保护 CD274 mRNA（编码 PD-L1）不被降解，从而上调 PD-L1 表达水平；另一方面，MALT1 通过其死亡结构域促进肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的增殖和 M2 型极化，从而生成抑制性的肿瘤免疫微环境。

在上述发现的基础上，研究团队设计了能够同时靶向 MALT1 的副半胱天冬酶结构域和死亡结构域的反义寡核苷酸（ASO），可抑制癌症患者来源肿瘤细胞中 PD-L1 的表达，并抑制从癌症患者中分离出的肿瘤相关巨噬细胞的增殖和 M2 型极化。在小鼠实体瘤模型中，靶向 MALT1 的 ASO 可克服肿瘤对免疫检查点抑制剂的耐药性。