Cell深度解读！睡眠不足竟会让人短命！科学家发现睡眠剥夺会导致肠道内活性氧积累进而诱发过早死亡！

2020年6月9日 讯 /生物谷BIOON/ --睡眠不足的最初症状大家都很熟悉，包括疲惫、注意力难以集中、易怒等，很少会有人经历长时间睡眠不足所带来的后果，包括方向迷失、偏执甚至产生幻觉等。睡眠作为一种普遍存在的行为，以及严重的睡眠不足会致命的事实都支持了睡眠是机体生存所必需的观点，然而目前研究人员并不清楚睡眠不足（sleep loss）引发致命性的原因；近日，一项刊登在国际杂志Cell上题为“Sleep Loss Can Cause Death through Accumulation of Reactive Oxygen Species in the Gut”的研究报告中，来自哈佛医学院的研究人员通过研究发现，睡眠不足或会通过在机体肠道中积累活性氧而导致死亡。

图片来源：Alexandra Vaccaro， et al. Cell，2020；doi：10.1016/j.cell.2020.04.049

文章中，研究人员利用果蝇和小鼠进行研究后发现，睡眠剥夺/缺失会导致机体活性氧（ROS， reactive oxygen species）以及氧化性应激效应积累，尤其是在肠道中；ROS并不仅仅与睡眠缺失相关，而且其还是诱发死亡的驱动因素，中和活性氧能有效预防氧化性应激反应，同时还能让很少睡眠或无睡眠的果蝇拥有正常的寿命，通过口服抗氧化剂或靶向作用肠道的抗氧化酶类的转基因表达或能挽救ROS所带来的损伤；研究者认为，严重睡眠不足所导致的死亡可能是由氧化性应激反应所引起的，而肠道在这一过程中处于中心地位，当ROS在体内的积累被阻断时，无睡眠的机体生存或许是可能的。

这项研究中，研究人员揭示了实验性睡眠剥夺所导致机体死亡的原因，他们表示，ROS的清除或许是一项日常睡眠功能，但也有一种可能性就是，睡眠缺失产生了一种独特的不利条件，从而导致ROS的积累，ROS的产生可能是由于其产量增加、清除率减少或者两者均有，而机体长期的觉醒状态或会直接影响肠道，但ROS的积累也可能是来源于神经系统或其它组织发出的信号所产生的结果。

睡眠不足会直接诱发肠道中内质网压力的产生，从而引发组织出现氧化性应激反应，此前研究人员通过对动物模型进行研究发现，长期全面的睡眠限制/不足会导致个体过早死亡，为了尝试回到水面却是如何诱发机体死亡，大多数的相关研究都重点聚焦在大脑研究上，因为大脑是睡眠的来源，然而目前研究人员并未得出一些结论性的成果。

研究者发现，果蝇可以通过物理摇晃来入睡，因此他们通过对果蝇进行遗传工程化修饰来使其大脑特定的神经元中能表达一种热敏蛋白，这种蛋白的活性会抑制睡眠，当果蝇被置于29摄氏度（84华氏度）的环境中时，该蛋白会诱发神经元保持活性，从而阻断果蝇的睡眠。在经过10天的温度诱导睡眠剥夺后，果蝇的死亡率激增，直到20天时果蝇全部死亡，在相同的环境状况下，睡眠正常的对照果蝇就能够存活40天左右。由于果蝇的死亡率在第10天左右会增加，因此研究人员就想寻找诱发其机体细胞损伤的标志物，他们发现，睡眠缺失的果蝇机体肠道中会存在ROS的明显积累，ROS作为一种高度活性的含氧分子，在大多数情况下其会破坏细胞中的DNA和其它组分的功能，从而诱发细胞死亡，研究者表示，ROS的积累在果蝇睡眠缺失的10天左右会达到高峰，当失眠缺失改善后，果蝇肠道中ROS的水平就会下降。其它实验结果表明，只有在那些经历过睡眠持续性缺失的动物机体肠道中才会积累ROS，而肠道就是这种致死性ROS的主要来源。

图片来源：Alexandra Vaccaro， et al. Cell，2020；doi：10.1016/j.cell.2020.04.049

研究者Vaccaro说道，睡眠不足的果蝇每次都会以相同的速度死亡，当我们观察细胞损伤和死亡的标志物时，最为显著的组织就是肠道；此外，研究人员还通过使用温和、持续性的机械刺激使小鼠保持清醒长达5天时间，从而来分析ROS的积累是否也会在其它物种中发生，相比对照动物而言，睡眠不足的小鼠小肠和大肠组织中ROS的水平会升高，但在其它器官中却没有，这一发现与在果蝇中观察的结果一致。

为了阐明肠道中的ROS是否会在睡眠剥夺所诱导的死亡中起着因果作用，研究人员分析了是否抑制ROS的积累就会延长动物的生存期；他们测试了多种具有抗氧化特性能够有效中和ROS的化合物，最后确定了11种化合物，当作为食物补充剂给予果蝇时，就能让睡眠不足的果蝇拥有正常或近乎正常的寿命；这些化合物包括褪黑素、硫辛酸和NAD，其尤其能够从肠道中有效清除ROS，值得注意的是，补充剂似乎并没有延长睡眠非剥夺果蝇的寿命。研究人员认为，ROS在肠道中的积累或许在诱发睡眠缺失果蝇的过早死亡上扮演着核心的作用，目前研究者仍然并不清楚为何睡眠不足会诱发机体肠道中ROS的积累，以及为何这会具有致命性的效应；睡眠不足会直接影响肠道，但其诱因或许源于大脑，同样地，死亡可能是由于肠道损伤或高水平ROS所产生的系统性效应。

在睡眠不足期间，机体肠道中ROS的水平会开始上升，这或许是一种保护性反应，在自然条件下，动物可能会在ROS达到危险较高水平之前就睡着，这种可能性或许是存在的，因为抗氧化剂有时会加速睡眠缺失动物的死亡；我们都知道，睡眠不足会干扰机体的饥饿信号通路，因此研究人员还测定了果蝇的食物摄入情况来分析是否进食和死亡风险之间存在某种特殊关联，他们发现，相比没有睡眠剥夺的对照果蝇而言，某些睡眠剥夺的果蝇在一天中吃的较多，然而，限制食物的摄取似乎对果蝇的生存状况没有影响，这或许就说明，食物摄入以外的因素或许也参与其中。

目前研究人员正在深入研究来识别诱导机体肠道中ROS积累及随后生理干扰的特殊生化通路，本文研究结果同时也能帮助研究人员开发某些能中和睡眠缺失所产生负面健康结果的新型疗法；如今我们很多人都处于长期睡眠不足的状态，即使我们知道每晚熬夜对机体健康并不好，但我们仍然会这样做，因此我们需要了解睡眠缺失损害机体健康的生物学原理，以便能够即使采取预防性措施来阻断睡眠缺失对机体健康的损伤。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Alexandra Vaccaro， Yosef Kaplan Dor， Keishi Nambara， et al. Sleep Loss Can Cause Death through Accumulation of Reactive Oxygen Species in the Gut. Cell， 2020； doi：10.1016/j.cell.2020.04.049

【2】Sleep， death and ... the gut？