Molecular Cancer: CircGPR137B/miR-4739/FTO反馈环抑制肝细胞癌的发生和转移

肝细胞癌是我国发病率最高、死亡率第二、美国第五位的恶性肿瘤之一。尽管应用了各种新的治疗方法，但由于肝细胞癌的恶性渗透和转移，患者的预后仍然很差。非编码RNA (ncRNAs)的失调被认为与HCC的发病机制有关。因此，候选的ncRNAs的识别可能为肝癌的诊断和治疗提供新的靶点。

图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943-022-01619-4

近日，来自海军医科大学的研究者们在Molecular Cancer杂志上发表了题为“CircGPR137B/miR-4739/FTO feedback loop suppresses tumorigenesis and metastasis of hepatocellular carcinoma”的文章，该研究揭示了CircGPR137B通过CircGPR137B/miR-4739/FTO反馈环抑制肝癌的发生和转移。这种通过CircRNA海绵和m6A修饰事件之间的功能耦合执行的正反馈机制为表观遗传学提供了一种模型。

越来越多的证据表明，环状RNA(CircRNAs)和m6A RNA甲基化参与了包括肝细胞癌在内的多种恶性肿瘤的发生和转移。然而，CircRNA如何与m6A修饰形成反馈环导致肝细胞癌仍未见文献记载。

通过CircRNA表达谱从3对原发性肝癌及癌旁正常组织中鉴定出一种新的hSA_CIRC_0017114(CircGPR137B)。采用RT-qPCR、荧光原位杂交和TCGA队列分析方法分析CircGPR137B和miR-4739基因与肝细胞癌临床病理参数和预后的关系。

在体内外研究了CircGPR137B在肝细胞癌中的作用。采用RT-qPCR、Western印迹、m6A斑点杂交、RIP、MERIP和双荧光素酶报告基因分析等方法，验证了CircGPR137B、miR-4739和m6A去甲基酶FTO之间反馈环的相互调节。同时，通过RT-qPCR、Western印迹、TCGA和补救实验研究FTO在肝细胞癌中的表达、功能及预后。

研究者发现了一种新的在肝癌组织中显著下调的CircGPR137B，并发现CircGPR137B的下调或miR-4739的上调与肝癌患者的预后不良有关。异位表达CircGPR137B可显著抑制细胞的增殖、集落形成和侵袭，而下调CircGPR137B则具有相反的作用。

此外，CircGPR137B的恢复表达在体内抑制了肿瘤的生长和肺转移。进一步的研究表明，与miR-4739共定位于细胞质中的CircGPR137B可作为miR-4739的海绵，上调其靶向FTO，从而介导CircGPR137B的m6A去甲基化，促进其表达。从而形成了一个由GPR137B/MIR-4739/FTO轴组成的反馈回路。FTO抑制细胞生长，提示肝细胞癌患者有良好的生存。

CircGPR137B通过正反馈环抑制肝癌增殖和转移的示意图

图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943-022-01619-4

总之，本研究结果表明，在肝细胞癌中，CircGPR137B的下调或miR-4739的上调与预后不良有关。修复的CircGPR137B通过CircGPR137B/miR-4739/FTO反馈环抑制肝癌的恶性程度。本研究为CircRNA和m6A修饰形成的反馈环提供了直接证据，对表观遗传学产生了新的见解。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Lianyong Liu et al. CircGPR137B/miR-4739/FTO feedback loop suppresses tumorigenesis and metastasis of hepatocellular carcinoma. Mol Cancer. 2022 Jul 20;21(1):149.doi:10.1186/s12943-022-01619-4.