Cancer Res：慢病毒驱动的癌症耐药突变的发现

2021年8月27日讯/生物谷BIOON/---识别药物靶点中的耐药突变提供了至关重要的信息。由于HIV-1逆转录酶(RT)的易错性，慢病毒转导会导致多种类型的突变。在这里，作者优化并利用这一特性来识别耐药突变，开发了一种称之为LentiMutate的技术。这项技术通过识别临床相关的EGFR耐药突变得到验证，然后应用于另外两种临床抗癌药物：bcr-abl抑制剂伊马替尼和KRAS G12C抑制剂AMG510。Bcr-abl1的新缺失赋予了对伊马替尼的耐药性。在KRAS-G12C或野生型KRAS中，AMG510结合口袋的点突变或致癌的非G12C突变导致对AMG510的耐药性。LentiMutate应该被证明对临床和临床前癌症药物开发具有很高的价值。

图片来源：https://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/07/23/0008-5472.CAN-21-1153.long

通过提名可能与临床相关的耐药突变，以及通过提供有关靶点和药物的化学结构信息，药物靶点的突变证实了药物的靶点活性，并有助于开发规避临床耐药性的新药。这两种方法都是通过提名可能与临床相关的耐药性突变，并通过提供有关靶点和药物的化学结构信息来实现的，从而确认该药物的靶点活性，并帮助开发规避临床耐药性的新药。因此，识别药物靶标中导致耐药性的突变可以为临床和临床前药物开发计划提供信息。多种技术，如体外易错PCR、易错DNA复制的细菌中的质粒诱变、ENU诱变、错配修复缺陷细胞系的使用以及整合TILEs诱变后测序(MITE-SEQ)，已被开发用于鉴定与耐药性相关的突变。虽然每种技术都有独特的优点和缺点，但所有这些技术都受到仅仅识别点突变、测序中的挑战或潜在序列空间中的约束的限制。此外，这些技术可能在技术上具有挑战性、费力和昂贵。

LentiMutate的概要

图片来源：https://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/07/23/0008-5472.CAN-21-1153.long

由于慢病毒转导已经在许多实验室常规进行，采用和使用LentiMutate相对简单。作者设想，LentiMutate可以在癌症药物发现的早期使用，以测试特异性，为第二代抑制剂的合成提供信息，并了解药物和蛋白质之间的相互作用。值得注意的是，LentiMutate可以用于任何类型的RNA/DNA/蛋白质进化过程，具有正选择步骤，而不仅仅是鉴定耐药突变。因此，LentiMutate可能会发现，它的用途不仅仅是为抗癌药物开发计划提供信息。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Paul Yenerall et al. Lentiviral-driven discovery of cancer drug resistance mutations. Cancer Res. 2021 Jul 23; canres.1153.2021.