Ann Rheum Dis：胶原结合整合素α11β1加剧关节破坏，或成类风湿关节炎治疗新靶点

类风湿关节炎是一种以关节滑膜炎症为特征的慢性自身免疫性疾病，患者的成纤维样滑膜细胞会发生肿瘤样转化，表现出过度增殖、侵袭性增强等特性，最终导致关节软骨和骨质的不可逆破坏，严重影响患者的生活质量。近期，发表在Ann Rheum Dis上的一项研究Collagen-binding integrin α11β1 contributes to joint destruction in arthritic hTNFtg mice深入探讨了胶原结合整合素α11β1在类风湿关节炎关节破坏中的作用，为该疾病的治疗提供了新的潜在靶点。

研究首先分析了整合素α11在类风湿关节炎患者和骨关节炎患者滑膜组织及成纤维样滑膜细胞中的表达情况，并结合相关队列数据进行验证。结果显示，在类风湿关节炎患者的滑膜组织中，尤其是纤维样滑膜组织的衬里下层成纤维样滑膜细胞簇中，整合素α11的表达显著升高；而骨关节炎患者的滑膜组织中，整合素α11的表达则较低。在人肿瘤坏死因子转基因小鼠（hTNFtg小鼠，一种类风湿关节炎动物模型）中也观察到类似现象，其滑膜组织中的整合素α11表达明显高于野生型小鼠。进一步对成纤维样滑膜细胞的分析发现，类风湿关节炎患者和hTNFtg小鼠的成纤维样滑膜细胞中，整合素α11的表达水平均显著升高，且主要分布在聚焦粘附位点。

为探究整合素α11对关节破坏的影响，研究人员将整合素α11基因敲除小鼠（Itga11^-/-）与hTNFtg小鼠杂交，得到Itga11^-/-hTNFtg小鼠，并对其疾病严重程度进行评估。临床评分结果显示，尽管Itga11^-/-hTNFtg小鼠和hTNFtg小鼠均在约5周龄时出现关节炎症状，但Itga11^-/-hTNFtg小鼠的症状严重程度在疾病进程中有所减轻，表现为握力丧失减轻和爪肿胀减少。micro-CT分析表明，与hTNFtg小鼠相比，Itga11^-/-hTNFtg小鼠的后爪骨侵蚀显著减少，骨体积/组织体积比值显著升高，提示骨破坏程度减轻。组织形态学分析进一步证实，Itga11^-/-hTNFtg小鼠的软骨破坏减轻，表现为软骨总面积增加、蛋白聚糖丢失导致的软骨脱染区域减少，同时成纤维样滑膜细胞与软骨表面的附着长度缩短，破骨细胞数量也显著减少。

图1. 炎症性关节炎中α11的表达

图2. Itga11缺陷在hTNFtg小鼠中的影响

在体外功能实验中，研究发现整合素α11缺陷会影响成纤维样滑膜细胞的形态和功能。与hTNFtg小鼠的成纤维样滑膜细胞相比，Itga11^-/-hTNFtg小鼠的成纤维样滑膜细胞在纤维连接蛋白和I型胶原包被的培养皿上的细胞面积显著增大。降解实验表明，Itga11^-/-hTNFtg小鼠的成纤维样滑膜细胞对明胶的降解能力显著降低，这与基质金属蛋白酶3的分泌减少以及膜结合基质金属蛋白酶14的表达降低有关。此外，整合素α11缺陷还会影响信号通路的激活，在TNFα刺激后，Itga11^-/-hTNFtg小鼠的成纤维样滑膜细胞中整合素连接激酶的表达和细胞外信号调节激酶的磷酸化水平均显著降低。

图3. 缺乏Itga11的关节炎性成纤维样滑膜细胞显示细胞大小增加和降解能力降低

综上所述，这项研究表明，在类风湿关节炎中，整合素α11β1的表达水平升高，其缺陷可显著减轻hTNFtg小鼠的关节破坏，包括减少骨侵蚀和软骨损伤、降低基质金属蛋白酶的表达及成纤维样滑膜细胞的侵袭性等。这一发现为深入理解类风湿关节炎的发病机制提供了新的视角，同时提示整合素α11β1有望成为类风湿关节炎治疗的新靶点，为开发更有效的治疗策略奠定了基础。对于广大类风湿关节炎患者而言，这一研究进展带来了新的希望，未来或许能通过针对整合素α11β1的治疗，更好地控制病情，减少关节损伤，提高生活质量。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

De Giuseppe A, Deichsel A, Reese A, et al. Collagen-binding integrin α11β1 contributes to joint destruction in arthritic hTNFtg mice. Ann Rheum Dis. Published online August 14, 2025. doi:10.1016/j.ard.2025.07.011