Nature：新研究揭示气道关闭激活的一种新的迷走神经反射

对于人类和其他哺乳动物来说，也许没有比呼吸更重要的身体机能了。每一次呼吸，我们都会为身体注入富含氧气的空气，使我们的器官和组织保持健康和正常工作——没有氧气，我们只能存活几分钟。但有时，由于感染、过敏、运动或其他原因，我们的呼吸会受到限制，迫使我们深呼吸，以迅速吸入更多的空气。

如今，来自美国哈佛医学院的研究人员发现了一种以前未知的身体对抗呼吸受限的方法——迷走神经的一种新反射，它能启动深呼吸。相关研究结果于2024 年 3 月 6 日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“A vagal reflex evoked by airway closure”。

这项在小鼠身上进行的研究揭示了肺部一种罕见而神秘的细胞类型，它能检测气道关闭并将这一信号传递给迷走神经（vagus nerve）——连接大脑和几乎所有主要器官的信息高速公路。在该信号到达大脑后，会启动喘息反射（gasping reflex），帮助小鼠补偿空气的缺乏。

论文第一作者、哈佛医学院神经生物学研究员Michael Schappe说，“我们的气道感觉是我们生存中最重要、最强大的感觉，但人们对气道内的许多神经通路知之甚少。我们发现了身体如何监测肺部开放度和呼吸系统效率以控制呼吸的基本途径。”

尽管这项研究还有待在人类身上得到证实，但这些发现为我们深入了解大脑和身体是如何相互连接以监控和调节呼吸提供了宝贵的视角，也为我们了解呼吸出错提供了一个起点。

孤儿神经元之谜

论文通讯作者、哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所细胞生物学教授Stephen Liberles对大脑和身体如何共同控制多种生理功能有着广泛的兴趣，包括大脑如何处理来自内部器官的信息、感知诸如流感病毒之类的感染以及抑制恶心。

当 Schappe、Liberles 和他们的团队开始研究呼吸系统时，他们意识到肺部有许多不同类型的神经元，但对其中一些神经元的实际作用却知之甚少。Liberles说，“这些神秘的‘孤儿神经元（orphan neuron）’可能参与了身体-大脑反射，而这些反射一直被隐藏着，没有被描述出来，这一想法让我们非常兴奋。”

图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07144-2

19 世纪 60 年代，科学家们发现了保护肺部免受过度充气伤害的黑林-伯鲁反射（Hering-Breuer reflex）。当肺部的神经元检测到气道被拉伸，并迅速向身体发出呼气和深呼吸的信号时，这种反射就会发生。

这些作者猜测，当神经元感觉到气道受到限制、肺容量减少、身体需要吸入更多空气时，可能会出现第二种反向呼吸反射。Liberles说，由此产生的呼吸困难感会引发痛苦，但人们对这种感觉是如何产生的却知之甚少。

一种防止空气缺乏的反射

为了测试这种反射是否存在，Schappe在小鼠身上进行了一系列实验，包括限制它们的呼吸，记录它们的生理反应以及肺部神经元的反应。这些作者还利用基因工具激活或关闭肺部神经元，以观察其活动或不活动对呼吸的影响。

当小鼠的气道关闭时，它们会反射性地大口喘气。这些作者注意到，在这种喘气行为中，迷走神经感觉神经元的一个特定亚群更为活跃。当他们使这些神经元失活时，这些小鼠就不再因气道关闭而喘气。当这些神经元被激活时，即使没有气道限制，它们也会喘气。Liberles说，这一发现表明迷走神经有一种专门的反射，气道关闭时这种反射被激活，导致喘气。

接下来，这些作者研究了这些神经元是如何促使喘息反射的。他们观察到，这些神经元位于呼吸道内壁，具有明显的吊灯状结构。Liberles指出，这些神经元的每个“臂”都通向一簇称为神经上皮体（neuroepithelial bodies, NEB）的细胞，“对这些细胞的研究非常少，自从首次在肺部发现它们以来，它们一直是个谜”。

进一步的实验表明，NEB是喘息反射所必需的，而且足以引起喘息反射。这些作者发现，NEB表达一种名为PIEZO2的力感应蛋白，这种蛋白也参与皮肤的触觉感应，让PIEZO2失活就能消除喘息反射。

Liberles 说，“我们发现了一种气道闭合激活的反射，它是黑林-伯鲁反射的伴生物。这种新的反射涉及肺部中一种非常不同的神经元结构，并解开了 NEB 的作用这一长期之谜。”

未来还有更多未知

Schappe说，NEB细胞与某些导致肺功能下降的人类疾病有关，但发现NEB与通过迷走神经感知肺容量减少的途径之间存在联系是出乎意料的。

这些作者指出，这些发现凸显了关于NEB还有很多需要了解的地方，包括它们在疾病中的作用。接下来，他们有兴趣解开另一个谜团： 众所周知，PIEZO2 是通过拉伸而不是收缩激活的，因此他们想知道气道关闭如何改变 NEB 周围的肺力量以激活该蛋白。他们还有兴趣研究肺部和气道中剩余的孤儿神经元，了解它们在感知什么，以及它们是否参与了其他尚未发现的呼吸反射。

这项新的研究属于基础研究领域，但它为更全面地了解人类的呼吸系统迈出了重要的第一步，因为人类有许多与小鼠相同的基因和细胞类型，包括感觉受体。

Schappe说，“我们希望了解这些神经元的功能以及它们在生理上的控制作用，以便最终弄清楚它们是如何转化为人类的内部感觉的。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Michael S. Schappe et al. A vagal reflex evoked by airway closure. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07144-2.

Study in mice reveals how the body copes with airway closure
https://medicalxpress.com/news/2024-03-mice-reveals-body-copes-airway.html