英国药理学: 小核酸对子宫动脉适应不良中的新机制

妊娠期缺氧是母体高血压和胎儿宫内发育受限的重要致病因素。人类和动物研究表明，妊娠低氧在子痫前期子宫血管阻力增加和胎盘低氧中起到了致病作用。以前的研究表明，怀孕的绵羊与怀孕的女性相似，因为它们都有子宫血管阻力的增加和母亲全身血压的升高，以应对高原缺氧。

怀孕期间的缺氧与孕妇和绵羊子宫血管阻力的增加和母亲血压的升高有关。以前的研究表明，microRNA-210(miR-210)在妊娠低氧抑制绵羊子宫动脉钙火花/自发瞬时外向电流(STOCs)中起因果作用。然而，潜在的机制仍未确定。研究者尝试检验这一假设，即miR-210扰乱线粒体新陈代谢并增加线粒体活性氧种(MtROS)，从而导致低氧诱导的子宫动脉STOCs抑制。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35776536/

近日，来自美国洛玛琳达大学医学院的研究者们在Br J Pharmacol杂志上发表了题为“MicroRNA-210-mediated mitochondrial reactive oxygen species confer hypoxia-induced suppression of spontaneous transient outward currents in ovine uterine arteries”的文章，该研究揭示了miR210-ISCU-mtROS轴在子宫动脉适应不良中抑制钙火花/STOCs的新机制，并为理解线粒体扰动在低氧引起的妊娠并发症发病机制中的作用提供了新的见解。

研究者从近期妊娠的绵羊分离阻力大小的子宫动脉，并在常氧和低氧(10.5%O2)中体外处理48小时。低氧可增加子宫动脉mtROS并抑制线粒体呼吸，这种作用也可通过在常氧动脉中加入类似miR-210的miR-210而产生，并在低氧动脉上被antagomir miR-210-LNA阻断。低氧或miR-210模拟抑制钙火花/STOCs和增加子宫动脉肌源性张力，这一作用可被线粒体靶向抗氧化剂MitoQ抑制。

低氧和miR-210下调子宫动脉铁硫簇支架蛋白(ISCU)，通过siRNAs敲除ISCU抑制线粒体呼吸，增加mtROS，抑制STOCs。此外，抗菌素和鱼藤酮阻断线粒体电子传递链可抑制大电导钙激活的K+通道，减少STOCs，增加子宫动脉肌源性张力。

机制总结图

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35776536/

本研究揭示了miR-210-ISCU-mtROS轴在子宫动脉适应不良中抑制钙火花/STOCs的新的机制联系，并为理解线粒体扰动和mtROS在妊娠低氧相关并发症发病中的基本机制提供了新的见解。这些发现还提供了临床前证据，表明MitoQ在低氧相关的子痫前期治疗中具有很好的应用前景。MitoQ已被证明可以预防氧化应激，改善胎盘线粒体功能障碍/应激，以及因慢性缺氧或子宫灌流压力降低而导致的胎儿生长受限。

至关重要的是，mitoq已经在多个临床试验中使用，其中包括在人体试验中被发现耐受性良好的肺动脉高压和高血压。虽然这超出了本研究的范围，并且需要进行单独的研究，但体内证据表明，miR-210的下调可以减轻妊娠并发症，这仍有待未来的研究。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Xiang-Qun Hu et al. MicroRNA-210-mediated mitochondrial reactive oxygen species confer hypoxia-induced suppression of spontaneous transient outward currents in ovine uterine arteries. Br J Pharmacol. 2022 Jul 1. doi: 10.1111/bph.15914.