Nat Commun │ 武汉大学孙志军/张军杰发现增强抗肿瘤免疫力的潜在新策略

溶瘤病毒（OV）因其特异性靶向和消除肿瘤的独特能力而在癌症治疗领域引起了极大的关注。最近，OVs治疗的重点已经转移到关注其免疫刺激作用上。研究表明，OV可以通过释放肿瘤相关抗原和炎症信号来诱导抗肿瘤免疫反应。此外，OV 在提高免疫检查点阻断 （ICB） 疗法的疗效方面显示出前景。探索单独使用OVs或与其他疗法（包括ICB）联合使用的临床试验已经产生了令人鼓舞的结果。然而，OV在功效等方面仍然面临挑战。增强OVs诱导的抗肿瘤免疫原性对于提高其治疗效果至关重要。因此，进一步阐明OVs诱导的抗肿瘤免疫机制并探索增强其免疫原性的策略是需要解决的重要科学挑战。

重要的是，OV作为病原微生物，与先天免疫传感器密切相关，炎症小体在引发抗肿瘤免疫反应中起着关键作用，单纯疱疹病毒-1 （HSV-1） 诱导先天免疫反应的机制已被广泛研究，导致用于癌症治疗的基于 HSV-1 的 OV（oHSV） 的开发取得重大进展。先前的研究表明，HSV-1感染诱导Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）介导的细胞死亡和炎性细胞因子的释放，在先天免疫的调节中起着至关重要的作用。ZBP1 作为 Z 型核酸 （Z-NA） 的传感器，可以通过其 Zα 结构域检测内源性和外源性 Z-NA，并随后触发下游细胞死亡。Z-NA是一种独特的左旋双螺旋核酸结构。然而，目前尚不清楚 HSV-1 感染期间是否以及如何产生 Z-NA。此外，目前尚无关于oHSV是否通过激活肿瘤中的ZBP1发挥抗肿瘤免疫作用的报道。

泛凋亡被定义为一种独特的炎症程序性细胞死亡途径，泛凋亡在肿瘤治疗中起着重要作用，因为这种形式的炎症细胞死亡导致炎症信号分子和细胞内肿瘤抗原的释放，从而引发强大的免疫反应。研究表明，ZBP1 是 泛凋亡的关键上游调节因子。此外，研究表明，在肿瘤中诱导泛凋亡可能会显著增强抗肿瘤免疫力。目前关于泛凋亡的调控和激活的研究主要围绕先天免疫传感器展开，表明利用病原微生物诱导泛凋亡用于治疗目的的巨大潜力。

由于瘤内菌群与肿瘤预后密切相关，瘤内细菌注射已引起广泛关注。然而，由于细菌的复制能力，瘤内注射活细菌会带来相当大的不受控制的感染和炎症反应的风险。相比之下，来源于细菌的细菌外膜囊泡（OMVs）保留了细菌的高免疫原性，并具有良好的生物安全性。先前的研究表明，当单独使用OMV或与其他药物联合用于癌症治疗时，具有可喜的治疗效果。然而，细菌OMVs和OVs之间是否存在协同治疗效果以及潜在机制尚不清楚。

Fn-OMV和oHSV联合治疗的机制示意图（Credit: Nature Communications）

该研究表明 oHSV 可能通过诱导 ZBP1 介导的泛凋亡发挥抗肿瘤作用。此外，该研究表明，oHSV 通过产生内源性 Z-RNA 促进肿瘤细胞中 ZBP1 表达的上调。研究还表明，Fn-OMV可以通过干扰泛素化过程上调泛凋亡执行蛋白 D/E （GSDMD/E）和混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）的表达。此外，本研究表明，Fn-OMV与oHSV的联合策略具有强大的抗肿瘤免疫作用。综上所述，本研究通过泛凋亡执行蛋白的关键点，将oHSV与Fn-OMV联系起来。本研究表明Fn-OMVs和oHSV的联合治疗有效抑制了肿瘤生长，提高了ICB的疗效，为癌症治疗提供了策略。