Cancer Res：特殊miRNA分子或能通过靶向作用超级增强子来治疗MYC驱动的癌症

2021年10月9日 讯 /生物谷BIOON/ --超级增强子（SE，Super-enhancers）是驱动基因表达的转录增强子集群，其所表现出的典型特征就是组蛋白H3赖氨酸27的高水平乙酰化（H3K27ac），这是由组蛋白赖氨酸乙酰化转移酶CREB结合蛋白（CBP）来催化的。癌细胞经常会在关键癌基因上获得肿瘤特异性的超级增强子，比如MYC，其能诱发癌症的多个标志物。BRD4会被招募到超级增强子上，并因此作为表观遗传阅读者来促进癌细胞中超级增强子标记的基因进行转录。miRNAs能作为癌症核酸疗法的有力候选者，此前研究者识别出miR-766-5p或能作为miRNA来下调MYC的表达并在体外抑制癌细胞的生长。

miR-766-5p能通过靶向作用乙酰化转移酶CBP，从而下调超增强子区域中H3K27Ac的水平。

图片来源：Yasuyuki Gen,et al. Cancer Research (2021). DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-21-0649

近日，一篇发表在国际杂志Cancer Research上题为“miR-766-5p targets super-enhancers by downregulating CBP and BRD4”的研究报告中，来自东京医科牙科大学等机构的科学家们通过研究识别出了一类称之为miRNA的特殊RNA分子，其或能作为潜在的抗癌疗法；研究者指出，名为miR-766-5p的miRNA分子或能明显降低癌基因MYC的水平，MYC是一种在肿瘤细胞中能高水平表达的特殊基因，其能帮助促进癌症生长和进展。

在最基本的层面上，癌症是由异常和失控的基因表达所驱动，多种不同的分子机制会促进癌症中癌基因的激活和过表达。miRNAs能作为基因表达的负向调节子，这就意味着，其能直接结合并与特定的基因信使相互作用，从而阻断其被翻译成为蛋白质。因此，能被特定蛋白所控制的任何分子通路都受到了miRNA所介导的调节过程的影响。此前研究中，研究人员利用细胞培养物实验阐明，利用miR-766-5p来处理癌细胞或会减少MYC的表达，并抑制癌细胞的生长率，在这些耐人寻味的研究后，研究人员旨在确定这些研究结果背后的特殊机制。

研究者Yasuyuki Gen说道，MYC是很多肿瘤类型中的一种关键癌基因，其能促进癌细胞的增殖，并抑制机体免疫系统抵御癌症的能力，而且一般而言其还能作为很多患者机体癌症进展的主要驱动力；研究者发现，miR-766-5p能直接靶向作用并减少CBP和BRD4两种蛋白的表达，CBP能诱导一种称之为乙酰化的分子改变，从而促进DNA变得更加“开放”，并使得该区域中的基因更容易进行表达，随后RBD4就能被招募到这些位点帮助促进这些基因信息的转录。

图片来源：https://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/08/02/0008-5472.CAN-21-0649

诸如CBP和BRD4等蛋白质所具有高度活性的DNA区域就被称为超级增强子，很多癌细胞会在诸如MYC等癌基因附近发展出超级增强子，从而驱动癌基因表达量的增加以及促进癌症的进展。随后研究人员利用一种合成版本的miR-766-5p来处理细胞，结果发现，所造成的CBP和BRD4的抑制会引发癌细胞中MYC表达水平的下降，但在正常细胞中却并不会发生这种现象；此外，与对照miRNA相比，当利用miR-766-5p处理后，移植到实验室小鼠体内的肿瘤显示出了生长受到抑制的表现。

本文研究结果表明，miR-766-5p所介导的对CBP和BRD4蛋白的控制或会阻断促进癌细胞中MYC过度表达的超级增强子的形成。近些年来，科学家们一直在努力研究开发特殊的miRNAs来作为多种癌症的靶向性疗法，本文研究就提供了相关证据来揭示miR-766-5p或能通过靶向作用超级增强子来抵御MYC所驱动的癌症。综上，本文研究结果表明，利用基于miR-766-5p的疗法策略来靶向作用超级增强子，或能作为一种有效的策略来治疗MYC所驱动的多种癌症类型。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Yasuyuki Gen,Tomoki Muramatsu,Jun Inoue,et al. miR-766-5p targets super-enhancers by downregulating CBP and BRD4, Cancer Research (2021). DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-21-0649