Nature：揭示一种细胞质监测机制激活遭受应激的线粒体

当生命以种类最繁多的单细胞生物的形式在地球上传播时，在 35 到 10 亿年前的某个时候，有一种这样的生物成功地完成了一次进化飞跃：它没有吞噬和消化细菌，而是将摄入的细菌猎物包裹起来，并将它作为能量来源。宿主细胞则为它提供保护和营养作为回报。

这被称为内共生理论（endosymbiotic theory），根据该理论，一种单细胞生物是所有高等细胞的原始母体，所有动物、真菌和植物都是从这种原始母体发展而来的。经过数十亿年的发展，被包裹的细菌变成了细胞的能量工厂---线粒体，为宿主细胞提供能量货币 ATP。它失去了大部分遗传物质---DNA，并与母体细胞交换了较小的 DNA 片段。然而，与过去一样，线粒体独立于细胞分裂，并拥有自己的一些基因。

在一项新的研究中，德国法兰克福歌德大学的 Christian Münch 博士及其研究团队研究了人类细胞中细胞和线粒体之间的密切配合。他们发现了线粒体在遭受应激时如何向细胞求助。这种应激的诱因可能是感染、炎症性疾病或遗传疾病，也可能是营养缺乏或细胞毒素。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“A cytosolic surveillance mechanism activates the mitochondrial UPR”。

某类线粒体应激是由折叠错误的蛋白引起的，这些蛋白不能被迅速降解并在线粒体中积累。这对线粒体和细胞都会造成严重后果：例如，折叠错误的蛋白会破坏能量的产生，或导致形成大量活性氧化合物，从而攻击线粒体 DNA 并产生更多折叠错误的蛋白。此外，折叠错误的蛋白还会破坏线粒体膜的稳定性，从线粒体释放出信号物质，激活细胞凋亡---细胞的自我毁灭程序。

线粒体对应激的反应是产生更多的分子伴侣（折叠助手）来折叠蛋白，以减少错误折叠，同时产生蛋白粉碎单元来降解错误折叠的蛋白。到目前为止，人们还不知道细胞如何触发这种保护机制。

在这项新的研究中，这些作者人为地在体外培养的人类细胞线粒体中引发了蛋白错误折叠应激，并对所产生得结果进行了分析。Münch解释说，“这种信号传递过程之所以难以破解，是因为细胞中同时高速发生的信号数量大得惊人。”

因此，这些作者采用了一些可以用来测量基因在一段时间内的转录程度的方法（转录组分析）。除此之外，他们还观察到哪些蛋白在哪个时间点相互结合，细胞内物质的浓度在哪个时间段发生变化，以及当单个蛋白发生系统性地失活时会产生什么影响。

由此导致的结果是，当发生蛋白错误折叠应激时，线粒体会向细胞发出两种化学信号：它们释放活性氧化合物，并阻止蛋白前体的输入，这些蛋白前体在细胞内产生，只有在线粒体内才能折叠成其功能形状，从而导致这些前体在细胞内积聚。其中，活性氧化合物会导致一种名为 DNAJA1 的蛋白发生化学变化。正常情况下，DNAJA1为细胞中的一种将细胞中新形成的蛋白塑造成正确形状的特殊分子伴侣提供支持。

图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06142-0。

由于这种化学变化，DNAJA1 如今越来越多地依赖折叠助手 HSP70 作为它的助手。然后，HSP70 会特别处理因蛋白输入受阻而在线粒体周围积聚的折叠错误的蛋白前体。通过这样做，HSP70 减少了与其常规搭档 HSF1 的相互作用。HSF1如今被释放出来，并能迁移到细胞核中，从而触发线粒体的抗应激机制。

正如 Münch 解释的那样，“发现这两种线粒体应激信号如何在细胞中结合成一个信号，然后触发细胞对线粒体应激的反应，是非常令人兴奋的。此外，在这个复杂的过程中，细胞和线粒体的应激信号途径非常优雅地相互配合，就像钟表中的齿轮一样，基本上是由局部浓度的微小变化驱动的。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

F. X. Reymond Sutandy et al. A cytosolic surveillance mechanism activates the mitochondrial UPR. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06142-0.