Nature：中加科学家联手发现一种生物可降解的水凝胶有望让关节软骨再生

在一项新的研究中，来自中国南京大学和加拿大英属哥伦比亚大学的研究人员在开发一种结合了硬度和韧性的水凝胶在制造可生物降解的关节损伤植入物方面迈出了一步。相关研究结果发表在2023年6月22日的Nature期刊上，论文标题为“Cartilage-like protein hydrogels engineered via entanglement”。

模仿我们膝关节和髋关节中的关节软骨是一项挑战。这种软骨是关节平滑运动的关键，它的损坏会引起疼痛，降低功能，并导致关节炎。一种潜在的解决方案是植入由蛋白组成的人工支架，在这种支架生物降解时帮助软骨自我再生。这种软骨的再生程度与支架模仿软骨的生物特性的程度有关，到目前为止，科学家们一直在努力将刚性和韧性这两个看似不相容的特性结合起来。

在这项新的研究中，这些作者概述了一种在可生物降解的水凝胶中结合这些特性的方法。论文通讯作者、英属哥伦比亚大学化学系教授Hongbin Li博士说，“软骨是很棘手的。关节软骨的修复是一项重要的医学挑战，因为从自然角度讲，它不会自我修复。”

生物可降解软骨植入物必须实现一个微妙的平衡，即它们需要像实际的软骨一样，既坚硬又有韧性。从力学上讲，当某物坚硬时，它会抵抗弯曲或变形，但这通常意味着它是脆性的---当你弯曲它时，它就会破碎，就像玻璃一样。当某物坚韧时，即使你弯曲它，它也不会断裂，但它可能太软了，无法用于关节，就像果冻一样，或者甚至比真正的软骨更软。Li博士说，目前的由蛋白制成的植入物就是这种情况，这会导致细胞所需的和所提供的不匹配。这导致软骨不能很好地修复。

在这项新的研究中，这些作者开发了一种新的方法，通过将构成水凝胶网络的特定蛋白的链物理缠结在一起，在不牺牲韧性的情况下使这种蛋白水凝胶变硬。论文第一作者、英属哥伦比亚大学化学系的Linglan Fu博士说，“这些缠结在一起的蛋白链可以移动，这使得能量（比如跳跃产生的冲击）得以消散，就像自行车上的减震器一样。此外，我们将这与现有的也允许能量耗散的蛋白折叠和解折叠方法相结合。”

天然和变性(FL)8蛋白溶液在PBS和7M GdHCl中的粘度。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06037-0。

由此产生的水凝胶超级坚韧，能够抵御手术刀的切割，并且比其他蛋白水凝胶更加坚硬。它的抗压能力是任何此类凝胶中最高的，与实际的关节软骨相比也很好。而且，这种水凝胶能够在压缩后迅速恢复其原始形状，就像真正的软骨在跳跃后一样。

植入这种水凝胶的兔子在植入12周后显示出明显的关节软骨修复迹象，没有水凝胶残留，而且这种动物的免疫系统对这种水凝胶植入物没有排斥。这些作者观察到骨组织的生长与现有组织相似，接种这种水凝胶植入的兔子体内再生出的组织接近于现有软骨---比他们在对照组中观察到的结果好得多。

有趣的是，这种水凝胶的较硬版本比它的较软版本有更好的结果，可能是由于较高的硬度与骨组织和软骨组织更兼容，因而为身体提供了有效再生的物理线索。然而，这些作者表示，也许是太硬的---最硬的水凝胶没有那么好的效果，可能是由于它在体内的降解较慢。论文共同作者、南京大学教授Qing Jiang博士说，“这恰恰表明这一研究领域是多么复杂，在设计这些支架时需要考虑到许多不同的物理和生物化学线索和因素。”

还需要开展进一步的动物实验，而且进行人体临床试验还为时过早。这些作者的下一步包括进行动物实验，对目前的水凝胶成分进行微调，并增加额外的生化线索以进一步促进细胞再生。Li博士说，“通过一起优化生化和生物力学线索，我们将在未来看到这些新的支架是否能带来更好的结果。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Linglan Fu et al. Cartilage-like protein hydrogels engineered via entanglement. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06037-0.

2. Biodegradable gel shows promise for cartilage regeneration
https://medicalxpress.com/news/2023-06-biodegradable-gel-cartilage-regeneration.html