Acta Pharmaceutica Sinica B：靶向BMI-1介导的上皮间质转化抑制结直肠癌肝转移

肝脏是结直肠癌最常见的转移部位，目前治疗结直肠癌肝转移尚无满意的方法。在这里，作者研究了多梳蛋白Bmi-1在CRCLM中的作用。免疫组织化学分析显示Bmi-1在肝转移瘤中表达上调，并与T4分期、浸润深度和右侧原发灶有关。在高转移的HCT116和LOVO细胞中，BMI-1的下调抑制了迁移/侵袭表型，并逆转了上皮间充质转化(EMT)，而在低转移的Ls174T和DLD1细胞中BMI-1的过表达增强了侵袭性和EMT。BMI-1在CRC细胞中的作用与AKT/GSK-3b通路上调snail相关。此外，在实验性肝转移小鼠模型中，在HCT116和LOVO细胞中敲除Bmi-1可以减少CRCLM。同时，Bmi-1在Ls174T和DLD1中的过表达显著增加了CRCLM。此外，丁酸钠，一种组蛋白去乙酰化酶和BMI-1抑制剂，可以减少免疫缺陷小鼠的HCT116和LOVO肝转移。该研究结果提示Bmi-1是CRCLM的主要调节因子，为CRCLM的治疗提供了一个有效的分子靶点。

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结直肠癌是男性和女性第三大常见癌症，也是世界上第二大癌症死亡原因。转移性或复发性疾病是结直肠癌患者最常见的死亡原因。肝脏在结直肠癌患者的生存中起着关键作用，通常也是唯一的转移部位。大约14%-35%的结直肠癌患者在确诊时出现肝转移，70%的结直肠癌患者在疾病过程中会发生肝转移。未经治疗的结直肠癌肝转移患者的中位生存期为5-12个月。尽管对大肠癌进展的生物学进行了广泛的研究，但CRCLM涉及的分子机制还没有得到很好的描述。因此，在CRCLM中寻找新的关键分子对于开发和优化抗癌治疗具有重要意义。

Bmi-1属于PcG蛋白家族成员。作为一个关键的转录抑制因子，bmi-1对编码两种肿瘤抑制蛋白p16^INK4a和p19^ARF的Ink4a/Arf位点进行负性调节。Bmi-1参与控制干细胞的自我更新和许多人类癌症的致癌过程，如大肠癌。BMI-1在多种不同类型的人类肿瘤中过表达，与疾病进展和预后不良有关。CRC组织中BMI-1表达明显高于健康结肠组织，高BMI-1表达与CRC患者整体生存率差相关。大肠癌患者血清中游离BMI-1mRNA水平升高，可能成为大肠癌早期诊断和预后预测的潜在指标。血浆BMI-1mRNA表达水平可能是大肠癌远处转移的潜在预后生物标志物。小鼠BMI-1缺陷以细胞自主和高度Arf依赖的方式损害小肠肿瘤的进展和维持。人大肠癌细胞系中Bmi-1基因敲除对体外和异种移植瘤细胞增殖的抑制作用。最近，研究发现有肝转移的大肠癌显著获得BMI-1突变(34例患者中有3例)。然而，BMI-1在CRCLM进展中的作用在很大程度上仍不清楚。

目前研究的目的是探讨BMI-1过表达是否有助于体外和体内CRCLM的形成。临床上，作者发现BMI-1在一组人的肝转移(但不是淋巴结转移)中的表达显著高于他们的原发性结直肠肿瘤。BMI-1在肝转移瘤中的表达与原发灶的T分期、浸润深度和原发肿瘤部位(右侧肿瘤)显著相关。Bmi-1通过调节snail介导的上皮间质转化(EMT)调节大肠癌细胞系的转移表型。体内实验肝转移小鼠模型也证实了BMI-1对肝转移潜能的影响。此外，BMI-1抑制剂丁酸钠(NAB)可以减少小鼠HCT116和LOVO肝转移。因此，BMI-1在CRCLM的形成过程中起着重要作用，并可能成为CRCLM治疗的有效靶点。

Bmi-1促进体内大肠癌肝转移

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该研究显示了BMI1在CRCLM中的生物学和临床意义。Bmi-1通过调节AKT/GSK-3b/Snail信号通路促进大肠癌细胞通过EMT迁移。此外，BMI-1抑制剂NAB在体内可抑制大肠癌细胞的迁移，抑制CRCLM。因此，阻断BMI-1和AKT/GSK-3b/Snail信号之间功能相互作用的治疗干预可能为CRCLM提供一种潜在的治疗方法。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Zhiyao Xu et al. Targeting BMI-1-mediated epithelialemesenchymal transition to inhibit colorectal cancer liver metastasis. Acta Pharm Sin B. 2021 May;11(5):1274-1285. doi: 10.1016/j.apsb.2020.11.018.