Immunity：刘万里团队揭示IgG抗体稳态调控新机制及其在红斑狼疮发病和治疗中的潜在价值

B细胞通过表面的B细胞抗原受体（BCRs）识别抗原并启动信号传导。表达IgM-BCR和IgD-BCR的初始型B细胞负责初次抗体反应，而表达IgG-BCR的记忆性B细胞主要在抗原再次暴露时产生高滴度高亲和力的IgG型的记忆性抗体反应。IgM，IgD和IgG等不同亚型的膜结合免疫球蛋白尾部（mIg-Tail）氨基酸序列不同，并影响其下游信号转导功能。例如，mIgM-Tail和mIgD-Tail只有三个氨基酸，KVK，锚定其穿膜区；而所有mIgG亚型具有进化保守的28个氨基酸尾部，包含增强信号传导的免疫球蛋白尾部酪氨酸（ITT）基序。

小鼠模型和临床队列研究揭示mIgG-Tail在记忆性B细胞的免疫活化和IgG抗体应答中起着重要作用，也与自身免疫病、癌症和传染病等多种临床疾病密切有关，刘万里团队与德国Jürgen Wienands团队都曾发表过相关研究进行阐述。上述主要是在蛋白氨基酸序列层面对mIgG的研究，且主要针对的是膜结合免疫球蛋白开展（也被称为，膜联型抗体）。

膜结合（Membrane-bound, mem）和分泌型（Secretory, sec）抗体（分泌型抗体即为血液中的可溶性抗体）的重链（Immunoglobulin heavy chains, IgH）起源于同一条种系位点。在抗体分泌细胞（Antibody-secreting cells, ASCs）中，从mem IgH到sec IgH mRNA的转换依赖于可变多聚腺苷酸化，而在表达表面BCR的初始型和记忆性B细胞中，mem IgH-mRNA转录物占主导地位。ASCs中增加的IgH转录使得剪切和加尾机制能够利用近端的分泌型特异性poly(A)位点。此外，N6-甲基腺苷（m6A）负责mRNA的转录后加工，并且还可调控mRNA在不同亚细胞区室之间的重新定位。目前尚不清楚m6A如何对抗体转录本的质量或数量控制起作用。

研究团队发现，IgG1重链转录物（IgG1 heavy chain transcripts，Ighg1）mRNA的逐渐加尾和m6A修饰在ASCs中对IgG1抗体的稳态维持至关重要。作为m6A-reader（阅读器）的YTHDF1在B细胞中的缺失会减弱ASC中Ighg1 mRNA的半衰期，从而减少IgG1+ ASCs中的IgG1蛋白丰度，最终导致免疫后IgG在血清中的滴度下降。更重要的是，研究团队还探索了一个此前未被发现的剪接中间体（Intermediate Ighg1，Ighg1），揭示其为受到m6A修饰的主要的Ighg1亚型。m6A修饰和YTHDF1的核定位均是维持ASCs中高Ighg1转录物丰度的关键因素，Ighg1与YTHDF1共同形成类似核糖核蛋白（Ribonucleoprotein，RNP）颗粒的结构。该结构的形成和维持对IgG1抗体稳态有至关重要的作用，此模型揭示浆细胞妙用乾坤，采取以方寸赢朝夕的哲学，来稳妥处理潜在的高度同质化的Ighg1 mRNA所造成的细胞应激ER stress（图1）。

图1 ASCs通过整合多种Ighg1 mRNA修饰维持IgG抗体转录本稳态（Credit: Immunity）

为了探索上述分子细胞免疫学基础机制的临床价值，研究团队还将注意力转向了自身免疫疾病，特别是SLE。在SLE患者中，他们发现YTHDF1在ASCs中表现出过表达（图1）。通过单细胞RNA测序分析，研究揭示了一个具有高YTHDF1表达的ASCs亚群在SLE患者中显著增加，而在接受免疫抑制治疗后，这一亚群有所减少。这一发现暗示YTHDF1可能在SLE等自身免疫疾病的发病过程中发挥重要作用。为了验证YTHDF1在自身免疫疾病中的潜在治疗价值，研究者使用小鼠SLE模型进行了实验。他们发现，阻断YTHDF1与m6A的相互作用能够有效缓解SLE症状，减少自身抗体的产生。这一结果表明YTHDF1-m6A通路可能成为自体免疫疾病治疗的新靶点。

综上所述，此项研究不仅揭示了YTHDF1在自身免疫反应中的潜在病理作用，还为理解SLE的复杂免疫机制提供了新的科学依据。YTHDF1过表达可能是SLE患者体内对持续免疫刺激的过度应答，这种情况可能导致ASCs持续产生自身抗体，从而加剧免疫系统对自身组织的攻击。因此，YTHDF1的调控对于控制SLE的病情进展具有重要意义。通过抑制YTHDF1与m6A的相互作用，能够显著减少自身抗体的产生，表明这一靶点在控制异常免疫反应方面的潜力。

月引潮生：YTHDF1与Ighg1的奇妙舞曲（Credit: Immunity）

以此项研究的分子细胞免疫学结论为背景，研究团队还绘制了一张中国风的图片描述这一基础机制。在抗体分泌细胞（ASC）的天际间，YTHDF1蛋白如同敦煌壁画飞天，与Ighg1转录本翩翩起舞，犹如丝带在清风中轻扬，宛若天际的一抹云霞。它们共同构成RNP颗粒，如皓月般静谧，点缀在细胞核的苍穹之中。在ASC中，这些璀璨的颗粒如何奏响一曲优雅的乐章，引导Ighg1转录本从巍峨的细胞核山峦中徐徐而下，进入广阔无垠的细胞质湖泊。当这些转录本缓缓降临，它们迎来了ASCs特有的风景，在细胞质的水面上，内质网宛若散落的岛屿。在这奇妙的境地中，这些转录本经历了一场梦幻般的蜕变，化作数万只“Y”型抗体，犹如湖面上绽放的浪花，耀眼夺目。这一优雅的机制展示了ASCs，犹如自然界的抗体工厂，所拥有的精巧蛋白质加工能力。细胞核内，RNP颗粒紧密压缩，仿佛将宇宙中的星光凝聚一处。它们逐步向细胞质释放的节奏，如同月华引发的潮汐，调和细胞内的平衡与和谐，减轻内质网因快速合成抗体蛋白的核心任务而产生的细胞应激。这体现浆细胞妙用乾坤，采取以空间赢时间的哲学，来解决实施重要任务所要承受的巨大压力。