PNAS：RNA拖尾机制驱动淀粉样蛋白形成相变
来源：生物谷原创 2024-06-23 14:15
本研究的工作提供了一个替代框架，以探索细胞如何有效地组装生理淀粉样蛋白的发生，以响应细胞提示，并检查发生在各种模型系统中的固化机制。
天然可溶性蛋白可以通过交叉β-Sheet折叠转化为不溶性淀粉样蛋白纤维。虽然通常与病理学有关，但所有生物王国中的生物都利用淀粉样蛋白的发生来实现不同的生物学功能。淀粉样蛋白非常适合于需要长寿的功能，如细菌生物膜、长期记忆增强、激素储存和细胞休眠。
大多数蛋白质固有的淀粉样变性倾向表明，这些例子代表了能够采用这种生物活性折叠的蛋白质的一小部分。淀粉样蛋白形成的关键模型在很大程度上是通过病理性淀粉样蛋白形成的晶状体发展起来的，这意味着蛋白质纤颤是疾病状态的产物。
这些模型包括通过液-液分离的拥挤、不稳定突变和蛋白质质量控制系统的损害，作为细胞淀粉样蛋白形成的假设。这些模型的一个重要推论是，淀粉样蛋白的形成是一个漫长的过程，因为在淀粉样蛋白成核之前有一个相当大的滞后期。虽然这些模型可以解释病理性淀粉样蛋白的发生，但它们与生物体根据各种细胞信号有效地产生生理淀粉样蛋白的能力不一致。
图片来源：https://doi.org/10.1073/pnas.2316734121
近日，来自迈阿密大学的研究者们在PNAS杂志上发表了题为“RNA tailing machinery drives amyloidogenic phase transition”的文章，该研究揭示了RNA拖尾机制驱动淀粉样蛋白形成相变。
RNA拖尾机制将核苷酸添加到RNA分子的3‘端，这些核苷酸与包括蛋白质合成和RNA稳定性在内的各种生化功能有关。在本研究中，研究者报告了RNA拖尾机制作为细胞内淀粉样蛋白发生的酶调节剂的作用。
靶向RNA干扰筛选发现，末端核苷酸转移酶4b(TENT4b/Papd5)是核仁向类淀粉样体转化的淀粉样相变过程中的重要参与者。全长和mRNA测序发现了StarRNA，一种由TENT4b合成的异常长的非模板RNA分子。
淀粉样变性液固相变的酶调控
图片来源：https://doi.org/10.1073/pnas.2316734121
StarRNA由连接到长线性混合尾巴上的短rRNA片段组成，这些尾巴在细胞和体外作为淀粉样蛋白形成的多阴离子刺激剂发挥作用。核糖体基因间隔区非编码RNA(RIGSRNA)在核仁内募集TENT4b，以协调StarRNA的合成，驱动其淀粉样蛋白的相变。
胞外核糖核酸酶RNA Exosome降解StarRNA，并作为细胞淀粉样蛋白发生的一般抑制因子发挥作用。研究者认为，淀粉样蛋白的相变是由RNA拖尾和外切体轴严格控制的。
TENT4b/RNA外体轴调控StarRNA驱动的淀粉样蛋白的发生
图片来源：https://doi.org/10.1073/pnas.2316734121
从概念上讲，这项工作确定RNA拖尾机制是细胞内淀粉样蛋白发生的活性调节器。虽然这项工作探索了TENT4b在淀粉样体中的作用，但也有不同的帐篷分布在不同的亚细胞间。其他帐篷是否可以在其他细胞环境中使用不同的RNA底物刺激生理性或病理性淀粉样蛋白的形成仍有待探索。
本研究的工作提供了一个替代框架，以探索细胞如何有效地组装生理淀粉样蛋白的发生，以响应细胞提示，并检查发生在各种模型系统中的固化机制。未来的研究将揭示RNA拖尾机制和StarRNA生产的缺陷是否与几种人类疾病所涉及的病理性淀粉样变有关。（生物谷 Bioon.com）
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