Cell Death and Disease：干扰素-γ是导致不良预后乳腺肿瘤的关键因素

雌激素受体α阴性(ER-)和三阴性乳腺癌在乳腺癌类型中所占比例较小，但与侵袭性较低的ER+肿瘤相比，它们属于最具侵袭性的恶性肿瘤，治疗策略有限。在过去的十年中，相当大比例的癌症表现出nos2的高表达，其中从黑色素瘤到神经胶质瘤的癌症都过度表达nos2。

据报道，在乳腺癌中，超过70%的患者NOS2增加。有趣的是，肿瘤NOS2表达升高与P53突变相关，并且预测ER- (风险比=6)患者的生存不良，但不能预测ER+乳腺癌患者的预后。在同一队列的ER患者中，肿瘤COX2表达升高也预示着不良预后(HR=2.45)，而NOS2/COX2共同表达升高则强烈预示不良预后(HR 21)。这些结果表明，肿瘤NOS2/COX2共表达升高推动了侵袭性乳腺癌表型的进展；然而，在肿瘤内诱导NOS2/COX2的机制尚不清楚。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41419-023-05834-9

近日，来自美国国立卫生研究院的研究者们在Cell Death and Disease杂志上发表了题为“Interferon-gamma is quintessential for NOS2 and COX2 expression in ER- breast tumors that lead to poor outcome”的文章，该研究揭示了干扰素-γ是导致不良预后的ER乳腺肿瘤中NOS2和COX2表达的关键因素。

在ER乳腺癌中，NOS2和COX2肿瘤的表达与不良的临床预后有很强的相关性。然而，这些酶诱导肿瘤的机制尚不清楚。对肿瘤基因组图谱(TCGA)的分析揭示了NOS2和COX2的表达与Th1细胞因子的相关性。

在本研究中，单细胞RNA序列分析表明，干扰素γ与IL-1β或肿瘤坏死因子α联合诱导NOS2和COX2有效。鉴于干扰素γ是由细胞溶解淋巴细胞分泌的，从而改善了临床结果，干扰素γ的这一作用呈现出一种二分法。

为了探索这一难题，对侵袭性ER-、TNBC和HER2+乳腺肿瘤的NOS2、COX2和CD8+T细胞进行了空间分析。在基质受限的CD8+T细胞存在的情况下，NOS2表达的肿瘤细胞在肿瘤/间质交界处高表达和聚集。高表达COX2的肿瘤细胞向肿瘤核心免疫沙漠区域扩散，CD8+T细胞穿透受限或缺失。

此外，NOS2高表达的肿瘤细胞位于卫星增多的区域的近端，提示有较高转移潜力的细胞团。进一步的体外实验表明，干扰素γ+白介素1β/肿瘤坏死因子α可促进肿瘤细胞的伸长和迁移。这种对肿瘤微环境的空间分析提供了对不同社区的重要洞察，在这些社区中，基质受限的CD8+T细胞存在于表达NOS2的肿瘤壁龛附近，这可能会增加转移潜力。

肿瘤微环境中细胞因子产生的相互作用导致NOS2hi/COX2hi肿瘤表达区域

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41419-023-05834-9

干扰素γ在诱导促炎性抗肿瘤免疫反应中起关键作用。然而，最近的研究表明，干扰素γ的反应是浓度依赖的，低水平的三甲基甲基醚通过下调主要组织相容性复合体和上调吲哚胺2，3双加氧酶和程序性细胞死亡配体1来促进促癌疾病的进展。

此外，干扰素γ是刺激肿瘤特异性N O S 2/COX2表达所必需的，这种表达通过多方面的过程也驱动了肿瘤发生的途径和形成了与预后不良相关的免疫学特征。

由于干扰素γ是由细胞溶解的CD8+T细胞分泌的，空间分析表明CD8+T细胞的数量和位置为TME内干扰素γ调控过程的形成提供了机会，包括肿瘤nos2/cox2表达上调和促进疾病进展、转移和不良临床预后的小生境的发展。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Robert Y. S. Cheng et al. Interferon-gamma is quintessential for NOS2 and COX2 expression in ER- breast tumors that lead to poor outcome. Cell Death Dis. 2023 May 11;14(5):319. doi: 10.1038/s41419-023-05834-9.