Nat Commun：将药物brilacidin与常用的抗真菌药联合使用有望对抗超级真菌

在一项新的研究中，来自巴西圣保罗大学的研究人员发现用于治疗从细菌性皮肤感染到COVID-19等多种疾病的新药物brilacidin与市场上的两类抗真菌药联合使用时，可杀死耐药真菌菌株。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“A host defense peptide mimetic, brilacidin, potentiates caspofungin antifungal activity against human pathogenic fungi”。

耐药性问题是世界卫生组织（WHO）公认的一项挑战，但开发新药成本高昂且耗时。论文第一作者、圣保罗大学里贝朗普雷图药学院博士后Thaila Fernanda dos Reis说，“出于这个原因，我们开始鉴定已知化学分子的抗真菌活性，这些化学分子对真菌生长控制的影响尚未被人们研究。在这种情况下，我们探索了1400种化合物，直到我们找到了brilacidin。”

由于采用了几种不同的方法，这些作者得出结论认为，将brilacidin与两种抗真菌药---卡泊芬净（caspofungin）和伏立康唑（voriconazole）---中的任何一种结合使用，都能杀死引起人类感染的几种真菌的耐药菌株，比如引起侵袭性肺曲霉菌病的烟曲霉菌。

曲霉菌病是重症监护病房（ICU）的常见感染，死亡率在60%至90%之间。它也会影响免疫系统受损的患者，如接受癌症治疗的患者。

除了与治疗肺部感染的抗真菌药物联合使用外，brilacidin独自还能阻断烟曲霉菌的生长和真菌性角膜炎（fungal keratitis）动物模型的发病，其中真菌性角膜炎是一种角膜感染，全世界每年有100万到200万人受到影响，尤其是在农业活动频繁的热带国家，因为它常常是由植物碎屑擦伤角膜引起的。在美国和其他发达国家，佩戴被真菌污染的隐形眼镜是主要的危险因素。

作用机制

当一种微生物（真菌、细菌或病毒）找到了生存和继续繁殖的方法时，即使存在抑制其生长的药物，也会产生耐药性。因此，拥有几种具有不同作用机制的药物非常重要，以便在菌株产生耐药性时能够选择一种药物而不是另一种药物。

然而，虽然抗菌药有9类，但只有4类抗真菌药可在市场上买到。卡泊芬净就是一个例子。它的作用机制是抑制真菌细胞壁的合成。

真菌在接触卡泊芬净后启动修复系统，避免这种药物的作用并在它的存在下存活，这种情况并不罕见。该研究指出，将卡泊芬净与brilacidin联合使用可能会使这种修复系统失活。

重新利用化学文库的筛选鉴定了几种增强或协同卡泊芬净活性的化合物。图片来自Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-37573-y。

论文通讯作者、圣保罗大学里贝朗普雷图药学院教授Gustavo Henrique Goldman说，“卡泊芬净不会杀死烟曲霉菌，但会阻碍它的繁殖。这通常足以使宿主的免疫系统控制感染，但并不总是如此，因此确定可与卡泊芬净协同作用的药物非常重要。一种选择是开发一种结合卡泊芬净和brilacidin的单一药物，使它们共同发挥作用。”

超级真菌（superfungi）

这些作者发现的brilacidin的另一个优点是，它与卡泊芬净或伏立康唑联合使用可对抗不同种类的真菌。在涉及动物模型的测试中，卡泊芬净-brilacidin复方制剂对烟曲霉菌以外的其他真菌有效，如白色念珠菌（Candida albicans）、耳念珠菌（Candida auris）和新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）。

这些真菌和其它真菌物种被称为超级真菌，因为它们具有很强的耐药性，被认为是严重的医院获得性感染的罪魁祸首。近期，由于COVID-19大流行期间重症监护病房的大量住院病人，它们变得更加常见。

这些作者发现brilacidin -伏立康唑组合使用对烟曲霉菌和毛霉菌目（Mucorales）中的物种均有效，其中毛霉菌菌可导致严重的面部畸形，主要分布在印度和巴基斯坦。

需要进行临床试验以确认这种组合使用在人体中的效果。这些作者与拥有brilacidin专利权的美国创新制药公司（Innovation Pharmaceuticals Inc.）合作，目前正在寻找一家有兴趣获得该药物许可的巴西公司，进行临床试验，如果临床试验成功，就将其中的一种复方制剂推向市场。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Thaila Fernanda dos Reis et al. A host defense peptide mimetic, brilacidin, potentiates caspofungin antifungal activity against human pathogenic fungi. Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-37573-y.

2. Novel compound combats drug-resistant fungi when combined with commercially available medications
https://medicalxpress.com/news/2023-07-compound-combats-drug-resistant-fungi-combined.html