JAMA子刊：还得是GLP-1RA！两项独立研究发现，GLP-1RA与痴呆症风险降低约40%相关，SGLT2抑制剂相关性存疑

不知是故意的还是不小心的，今天《JAMA·神经病学》同期刊登了两篇结论冲突的论文。（是故意不小心哒）

争议的内容，围绕“哪些降糖药能降低痴呆症风险”展开。

这个疑问，源于糖尿病是痴呆症的一大风险因素，据估计约5%的痴呆症病例可归因于糖尿病，其中关联可能通过血管损伤、慢性炎症等多种机制实现。因此，降糖治疗被认为可能用于降低痴呆症或认知障碍的风险，而且近些年炙手可热的降糖药物GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）和SGLT2抑制剂（SGLT2i）纷纷完成多种疾病类型的跨界，它们也被予以预防痴呆症的众望。

此次的两篇论文都对GLP-1RA、SGLT2i、二甲双胍等不同降糖药物治疗与痴呆症风险之间的关联展开了分析，然而得出的结论却不尽相同。接下来，我们将一一解读这两篇论文所提供的证据。

剧透一下，双方达成一致的是——胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）确实与痴呆症风险下降显著相关，大约下降40%。

先来看爱尔兰高威大学Catriona Reddin团队的研究[1]。

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他们系统检索了PubMed和Embase数据库中截至2024年7月11日发表的随机对照试验，筛选出26项符合条件的研究，共纳入164531名参与者。参与者的平均年龄为64.4岁，34.9%为女性。所有试验均采用安慰剂对照试验，试验的平均随访时间为31.4个月（10.1-73.2个月）。

通过荟萃分析，Catriona Reddin团队评估SGLT2i、GLP-1RA、二甲双胍、吡格列酮与痴呆症或认知障碍风险的关系，这几种降糖药物已被证明具有心血管保护作用。

分析结果显示，综合来看，降糖治疗实际上与全因痴呆症或认知障碍风险的降低无关。

但是药物类别间的差异显著。只有GLP-1RA表现出明显的保护作用，其使用与痴呆风险降低45%相关，而SGLT2i和吡格列酮未显示显著效果，二甲双胍因缺乏相关试验数据未被纳入分析。

不同降糖药与痴呆症风险的关联

另一项研究由佛罗里达大学Jingchuan Guo团队完成[2]。与Catriona Reddin团队得出的结论有所出入的是，他们发现相比其他二线降糖药物治疗，GLP-1RA和SGLT2i都与较低的阿尔茨海默病和相关痴呆症（ADRD）风险显著相关，且效果没有差异。

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Jingchuan Guo团队从佛罗里达州的健康数据库中获取396963名符合条件的2型糖尿病患者的数据，进行回顾性分析。这些患者年龄为50岁以上，在2014年1月-2023年6月期间首次接受GLP-1RA、SGLT2i或其他二线降糖药物治疗。

结果显示，GLP-1RA组与SGLT2i组之间并未显示显著差异，两组的ADRD年发生率分别为3.65例/1000人年和3.74例/1000人年，调整后的风险比（HR）为0.97（95%CI：0.72-1.32），提示两者在降低ADRD风险方面的效果相似。

相比其他二线降糖药物，使用GLP-1RA或SGLT2i的患者ADRD年发生率分别减少2.26例/1000人年、3.05例/1000人年，ADRD风险分别降低33%、43%，差异均具有统计学意义。

不同降糖药与ADRD风险的关联

对于这两项研究得到的不同结论，美国加利福尼亚大学的Diana Thiara在《JAMA·神经病学》发表了篇社论表示[3]，这可能与研究设计和方法的差异、短期随访的局限性、痴呆事件发生率低等因素相关，更重要的是，她提出我们现在讨论这些关联时，需要考虑到如今的GLP-1RA药物功效已经今非昔比。

2005年，艾塞那肽作为首个用于治疗2型糖尿病的GLP-1RA药物进入市场，而GLP-1RA药物发展到今日，受体亲和力、药物半衰期等难题逐渐攻克，司美格鲁肽、利拉鲁肽的疗效已远超以往的GLP-1RA降糖药物。在进行此类分析时，或许应该将这些“新生代”GLP-1RA药物单拎出来。

一些临床前研究已经证明了GLP-1RA的神经保护作用，比如可以增加突触可塑性、减少tau蛋白磷酸化、减少β淀粉样蛋白积累，其在阿尔茨海默病和帕金森病领域的2期临床试验也展现出积极的数据[4,5]。再加上，除了GLP-1RA，GIP/GLP-1受体双重激动剂、GLP-1/GIP/胰高血糖素受体三重激动剂也在追赶而来，未来预计会有更多创新的GLP-1RA治疗药物出现，可能会进一步增强其神经保护作用。

参考文献：

[1]Seminer A, Mulihano A, O’Brien C, et al. Cardioprotective Glucose-Lowering Agents and Dementia Risk: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Neurol. Published online April 07, 2025. doi:10.1001/jamaneurol.2025.0360

[2]Tang H, Donahoo WT, DeKosky ST, et al. GLP-1RA and SGLT2i Medications for Type 2 Diabetes and Alzheimer Disease and Related Dementias. JAMA Neurol. Published online April 07, 2025. doi:10.1001/jamaneurol.2025.0353

[3]Thiara D. GLP-1 Receptor Agonists—From Breakthroughs in Cardiometabolic Treatment to Emerging Neuroprotective Potential. JAMA Neurol. Published online April 07, 2025. doi:10.1001/jamaneurol.2025.0237

[4]Alzheimer’s Association. GLP-1 drug liraglutide may protect against dementia. July 30, 2024. Accessed February 21, 2025. https://aaic.alz.org/releases-2024/glp-drug-liraglutide-may-protectagainst-dementia.asp

[5]Meissner WG, Remy P, Giordana C, et al;LIXIPARK Study Group. Trial of lixisenatide in early Parkinson's disease. N Engl J Med. 2024;390(13):1176-1185. doi:10.1056/NEJMoa2312323