Sci Transl Med：当CAR-T细胞遇上“特洛伊木马”！基因疗法攻克胶质母细胞瘤的新希望

胶质母细胞瘤（GBM，Glioblastoma）是中枢神经系统最常见、最致命的原发性恶性肿瘤，素有“脑癌之王”之称。尽管现代医学不断进步，但胶质母细胞瘤患者的中位生存期仍仅为12-15个月，5年生存率不足5%；更令人沮丧的是，这种肿瘤极易复发，且对传统的手术、放疗和化疗均不敏感。近年来，CAR-T细胞疗法在血液肿瘤中取得了革命性突破，但在实体瘤领域却屡屡受挫。实体瘤的免疫抑制性微环境（TME）如同一道“铜墙铁壁”让CAR-T细胞难以渗透、存活和发挥杀伤作用。如何破解这一难题，成为全球科学家关注的焦点。

近日，一篇发表在国际杂志Science Translational Medicine上题为“A cross-talk established by tumor-targeted cytokines rescues CAR T cell activity and engages host T cells against glioblastoma in mice”的研究报告中，来自意大利圣拉斐尔-泰莱顿基因治疗研究所（SR-TIGET）等机构的科学家们通过研究巧妙地利用基因疗法将肿瘤相关巨噬细胞（TEMs）改造成“特洛伊木马”，并在肿瘤局部释放免疫刺激因子从而成功激活CAR-T细胞，进而就能显著抑制胶质母细胞瘤的生长，延长小鼠的生存期。

文章中，研究者利用基因工程技术对一种名为TIE2表达的肿瘤相关巨噬细胞（TEMs）进行改造，使其在肿瘤微环境中特异性地释放两种关键的免疫刺激因子：干扰素-α（IFN-α）和一种工程化的白细胞介素-2（oIL-2）。IFN-α是一种多效性免疫激活剂，其能对抗肿瘤局部的免疫抑制信号从而增强抗原提呈和免疫效应细胞的活性；而oIL-2则是一种“私人定制”的细胞因子，其只能激活与CAR-T细胞共同引入的特定突变受体从而特异性地促进CAR-T细胞的增殖和活性并能避免全身性毒性。这种“私人对话”机制就能确保免疫刺激因子只在肿瘤局部发挥作用，从而精准地增强CAR-T细胞的战斗力同时避免了对正常组织的损伤。

研究者表示，在模拟人类疾病特征的小鼠胶质母细胞瘤模型中，单独使用CAR-T细胞几乎无效，这与临床试验中观察到的结果一致；然而，当与TEMs介导的局部细胞因子递送相结合时，CAR-T细胞的活性就会得到显著恢复。更令人惊喜的是，即使肿瘤细胞中只有一小部分表达CAR-T细胞靶向的抗原B7-H3，联合治疗依然能有效控制肿瘤生长，这就表明，除了CAR-T细胞直接杀伤作用外，该疗法还能激活宿主自身的T细胞从而产生针对多种肿瘤相关抗原的广泛免疫反应，这种现象被称为“抗原扩散”。

研究人员还发现，IFN-α在诱导抗原扩散中发挥了关键作用，这对于克服肿瘤通过单一抗原逃逸免疫攻击至关重要，这项研究不仅能提供令人信服的临床前数据，还迅速推动了临床转化。目前生物技术公司Genenta Science已启动了名为“Temferon”的I/IIa期临床试验来评估肿瘤靶向IFN-α递送策略作为单一疗法治疗胶质母细胞瘤的安全性和有效性。初步结果显示，该策略在人体中具有良好的可行性、安全性和生物学活性，其能重塑肿瘤微环境并显示出早期但令人鼓舞的治疗获益迹象。未来，将Temferon与CAR-T细胞疗法相结合有望进一步提高患者的治疗效果。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

FEDERICO ROSSARI，GIORGIA ALVISI，MELANIA CUSIMANO,et al. A cross-talk established by tumor-targeted cytokines rescues CAR T cell activity and engages host T cells against glioblastoma in mice, Science Translational Medicine (2025). DOI:10.1126/scitranslmed.ado9511.