Br J Pharmacol：GLP-1受体配体在肠道中的作用

胰岛素激素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)甚至在离开肠道之前就被DPP-4酶灭活，但似乎主要通过激活表达GLP-1受体的肠道感觉神经元发挥作用。因此，迷走神经传入的激活可能与其对食欲和进食、胃肠分泌和运动以及胰腺内分泌的影响有关。然而，GLP-1受体广泛表达于胃肠道，包括胃的上皮细胞、布伦纳腺、肠上皮的内分泌细胞和粘膜淋巴细胞。通过这种方式，GLP-1可能具有重要的上皮保护和内分泌信号的局部作用，并可能与免疫系统相互作用。本文综述了GLP-1在内分泌L细胞中的形成和释放及其释放后的去向，描述了GLP-1受体在整个胃肠道的定位，并讨论了GLP-1在胃肠道中的直接或间接作用。

图片来源：https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.15611

胰高血糖素样肽-1 (Glucagon-like peptide-1, GLP-1)是一种肠道激素，在脑干孤束核内的一些神经元中表达。它的发现比传统的肠道和胰腺激素(分泌素，第一个被发现的激素，1902年，胃泌素，1905年;还有20世纪20年代的胰岛素，胰高血糖素和胆囊收缩素)，但在20世纪40年代末有报道称，胃中可能会产生类似胰高血糖素的高血糖物质。随着胰高血糖素放射免疫分析的出现(几乎与1959年Berson和Yalow的胰岛素放射免疫分析同时出现)以及针对胰高血糖素分子的抗血清，它成为可能显示相当丰富的内分泌细胞类型发生在远端肠上皮与胰高血糖素抗血清染色。这些细胞的功能没有被推断出来，但各种实验观察表明，负责的免疫反应分子不是胰高血糖素本身。在几个实验室进行的进一步实验得出的结论是，相关蛋白很可能是胰高血糖素原(或至少是PG的一个片段)，被认为是胰高血糖素的前体。在肠道中，胰高血糖素原将经过不同的处理，形成一种69个氨基酸的多肽--明胶蛋白(Glicentin)，其中胰高血糖素序列将占据第33-61号残基，以及氧合调节蛋白(Oxyntomodlin)，与第33-69号残基相对应；而在胰腺中，原胰高血糖素将被加工成胰高血糖素，与第33-61号残基相对应。所有这些肽，包括胰高血糖素原1-30，也在胰腺中被发现，支持这些产物的共同来源。最近，在涉及GIP和GLP-1受体拮抗剂的人体研究中，证实了这两种胰岛素激素对餐后胰岛素分泌的相对贡献，结果显示GIP贡献了44%，GLP-1贡献了24%，单独葡萄糖贡献了33%。

L细胞是一种典型的开放型肠上皮细胞。这意味着细胞呈烧瓶状，并有一个到达肠腔的顶端突起。该过程配备了微绒毛，微绒毛明显表达感测分子，使细胞能够对管腔内的各种营养物质作出反应。基本而言，它含有相对较大、相对均匀的颗粒，已知含有胰高血糖素原。因此，通过胞排作用，颗粒状物质被排空到间质，随后产物通过基底层扩散到固有层，在那里分子被毛细血管吸收并被运送到循环中。对立即冷冻并用酸性乙醇提取的粘膜活检组织的分析表明，在这里，glp-1以其活性截断的形式存在，即对应于胰高血糖素原78-107。据推测，在胰高血糖素原109和110位的碱性氨基酸残基上，1/3的原激素转化酶发生晶内裂解，留下109位的精氨酸的c端结构。在另一种加工酶羧肽酶E的作用下，Arg109被去除，暴露出现在被PAM酶复合物氧化的Gly108，在此之前的氨基酸，no 107被酰胺化。酰胺化效率因物种不同而不同，但在人类的肠道中几乎没有发现甘氨酸延伸的GLP-1，这表明酰胺化效率非常高，而在老鼠和猪中，三分之一到一半之间的酰胺化效率是甘氨酸延伸的。酰胺化被认为对荷尔蒙的稳定性有积极的贡献，但在其他方面似乎并不影响它的生物学特性。

胃肠道GLP-1R表达细胞的代表性图像

图片来源：https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.15611

这篇关于GLP-1受体配体在肠道中作用的综述的主要目的是指出，肠道可能被视为新释放的GLP-1的主要靶点，而不同于综述和文章中的一般趋势，即重点主要放在大脑和胰腺上。其基本前提是GLP-1在体内快速降解和失活，因此只有大约10%或更少的在肠道中释放的物质能够到达其他目标，包括完好的、活跃的胰腺。因此，完整的GLP-1的循环浓度通常很低，在个位数的摩尔范围内，而且已经证明很难(如果不是不可能)证明如此低的浓度对人体任何器官系统的影响。在胃排空/肠道营养暴露加速的情况下(如胃旁路)，可能达到更高的血浆浓度，在这种情况下，活性GLP-1的水平可能足以激活脑室周围器官和胰岛中的受体。因此，GLP-1似乎更有可能以胃肠道局部受体为靶点，包括肠内分泌上皮细胞、上皮内和上皮下淋巴细胞，特别是大量的肠神经纤维表达的受体。这里的激活可能与局部效应有关，也可能与迷走神经感觉传入信号的中枢传递有关。这与生理上GLP-1主要作为一种回肠制动激素的观点是一致的，它向大脑发出营养丰富的信号，通过减少食欲、胃肠道分泌和运动来限制进一步的摄入和加工。GLP-1受体激动剂可稳定对抗DPP-4介导的降解，但可在体液中达到更高的浓度并不加区别地到达受体，导致对大脑和胰腺的优先作用，尽管与胃肠受体激活有关的副作用很常见。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Jens Juul Holst et al. Actions of GLP-1 receptor ligands in the gut. Br J Pharmacol. 2021 Jul 7. doi: 10.1111/bph.15611