Nature：新研究表明T细胞产生的干扰素γ可抑制柔脑膜转移

在一项新的研究中，来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员报告说，T细胞产生的干扰素γ（IFNγ）协调了树突细胞-自然杀伤细胞回路，从而抑制了小鼠模型中的柔脑膜转移（leptomeningeal metastasis, LM）。这些研究结果表明，IFNγ驱动的树突细胞在充满脑脊液的柔脑膜中的招募和激活调动了自然杀伤细胞来靶向和消灭癌细胞，揭示了一种潜在的治疗机制，可防止癌症在中枢神经系统中的转移扩散。相关研究结果发表在Nature杂志上。

柔脑膜转移是乳腺癌、肺癌和黑色素瘤等晚期癌症的严重后果，其特点是癌细胞浸润到充满脑脊液的柔脑膜。柔脑膜转移会引起大量免疫浸润，在中枢神经系统内形成密集的白细胞和炎性细胞因子网络。

以前对柔脑膜转移的免疫景观的研究揭示了肿瘤细胞和免疫细胞之间错综复杂的信号相互作用，表明癌细胞可能参与细胞因子网络以影响这种区室中的免疫动态。

在这项研究中，研究人员开发了同基因肺癌、乳腺癌和黑色素瘤小鼠模型，以研究IFNγ在柔脑膜内的信号传导。这些小鼠模型包括两种遗传背景和六种来源于肺癌、乳腺癌和黑色素瘤细胞的柔脑膜转移系。

他们的分析包括来自小鼠脑脊液的 27062 个单细胞和来自患者脑脊液的 17218 个单细胞。患者样本包括来自乳腺癌、肺癌和黑色素瘤患者的脑脊液，包括有无柔脑膜转移的脑脊液，以评估免疫细胞群体和细胞因子谱。

利用蛋白质组和单细胞转录组分析评估了脑脊液样本中的免疫细胞组成和细胞因子谱。流式细胞术和 scRNA-seq 被用来定量确定小鼠和人类样本中的免疫细胞群体和细胞因子表达。

缺乏IFNγ受体的宿主小鼠表现出不受控制的柔脑膜肿瘤生长，但皮下或原位肿瘤仍保持不变。

柔脑膜转移患者中炎症诱导的细胞增多症

T细胞是柔脑膜内IFNγ的主要来源。腺相关病毒介导的 IFNγ 编码基因过表达可减少肿瘤负荷，但不会引起神经毒性。

蛋白质基因组分析发现，IFNγ是经典2型树突细胞成熟为迁移性树突细胞的驱动因素，迁移性树突状细胞分泌细胞因子IL-12和IL-15。这些细胞因子促进了自然杀伤细胞的增殖和细胞毒性。

剔除自然杀伤细胞会减弱 IFNγ 的抗肿瘤作用，而树突细胞特异性基因Ifngr1缺失则会恢复肿瘤进展。抑制肿瘤并不需要癌细胞内在的 IFNγ 信号传导。

这些发现揭示了一种很有希望的新策略，可用于治疗扩散到大脑保护膜的癌症。通过利用机体自身的免疫信号，特别是IFNγ，也许可以激活免疫细胞，从而追踪并消灭隐藏在难以到达区域的癌细胞。

如果未来的研究能在人体中证实这些结果，那么所获得的知识就可能应用于转移性乳腺癌、肺癌和黑色素瘤患者的治疗，为延缓疾病进展和提高生存率带来新的希望。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Jan Remsik et al, Interferon-γ orchestrates leptomeningeal anti-tumour response, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-09012-z.