照亮黑暗基因组：ROME发布首个临床前数据，靶向非编码RNA，治疗红斑狼疮

几十年来，药物发现只专注于人类基因组中编码蛋白质的基因，而这部分基因只占整个基因组的2%。其余的98%不编码蛋白质，也被称为黑暗基因组（dark genome），而它们代表着广阔的未开发领域和成药机会。

Rome Therapeutics，这家成立于2020年生物技术公司，致力于“照亮黑暗基因组”，从中开发治疗癌症、自身免疫病等严重疾病的新方法。

黑暗基因组主要由重复元件或重复序列组成，这些重复序列包括不同家族，例如LINE（长散在重复序列，占21%）、SINE（短散在重复序列，占15%）、Alu元件和HERV（人内源性逆转录病毒，占9%）等等。

在健康的成人细胞中，这些重复序列处于休眠状态。然而，在疾病或细胞应激的情况下，这些重复序列可以被激活。激活的重复序列可以转录成RNA并翻译成蛋白质，这可能会产生促进疾病的下游效应，例如加剧我们的免疫系统激活、帮助肿瘤生长和增殖。

这些重复序列的激活，会导致三个疾病相关后果——病毒模拟、基因组不稳定和肿瘤抗原表达。

LINE-1是一个普遍存在于黑暗基因组中的转座子家族，人类基因组包含了大约50万个LINE-1拷贝，占人类基因组的17%，其中约100个是活跃的，它们编码了功能性逆转录酶（RT）。当它们异常表达时，LINE-1 RT在细胞质中将RNA逆转录为DNA，通过核酸传感器触发病毒模拟反应，这导致驱动自身免疫性疾病的1型干扰素和NF-κB通路的激活。

近日，Rome Therapeutics公布了他们的一款同类首创药物——RPT-A的临床前研究数据，该药物旨在通过抑制一种特定类型的黑暗基因组——LINE-1，来控制自身免疫疾病。

实验数据显示，该药物能够有效地减少自身免疫性疾病（红斑狼疮）小鼠模型中的致病性的自身抗体，他们还展示了来自人类研究的数据，证明了LINE-1 RT是一个可行的药物靶点。

Rome Therapeutics首席执行官 Rosana Kapeller 博士表示，这些数据首次证实LINE-1 RT是一种新的治疗靶点，可用于广泛的自身免疫性疾病的潜在治疗干预。这些数据也标志着公司的重大里程碑。

为了进一步扩展LINE-1在自身免疫性疾病中的作用，并证明它是一个治疗靶点，Rome Therapeutics与密歇根大学的研究人员合作，确认了LINE-1在系统性红斑狼疮（SLE）患者的皮肤中表达，他们从健康人和SLE患者身上取了皮肤活检，并将其暴露在紫外线下。在SLE患者身上，紫外线会引起免疫反应，留下干燥、发痒的皮疹，这是炎症的迹象。这些发现表明，在紫外线照射后，SLE患者的皮肤中LINE-1的表达程度比健康人的皮肤高，1型干扰素标志物也是如此。

在对皮肤细胞进行额外的实验，以观察敲低LINE-1基因如何改变紫外线的炎症反应后，他们转向在Aicardi-Goutieres综合征（AGS）的小鼠模型中测试RPT-A。AGS是一种具有自身免疫性疾病特征的遗传疾病，40%的AGS患者表现出系统性红斑狼疮特征。他们发现，RPT-A的治疗减少了与自身免疫性疾病以及心脏和肾脏炎症相关的自身抗体。对人类细胞的实验表明， 对LINE-1的抑制降低了1型干扰素的产生。

研究团队总结道，抑制LINE-1逆转录酶有望成为一种新疗法，用于治疗1型干扰素驱动的疾病。据悉，罗马的药物目前正在进行该药物的临床试验申请。