PLoS Biol：能量匮乏的乳腺癌细胞或能消耗其周围基质作为能量来源

乳腺肿瘤往往嵌入在富含I型胶原蛋白的细胞外基质（ECM）网络中，由于血流量有限和肿瘤生长的加快，其所需的营养物质往往会缺乏，因此细胞就需要进行代谢适应来忍受这些条件；近日，一篇发表在国际杂志PLoS Biology上题为“The extracellular matrix supports breast cancer cell growth under amino acid starvation by promoting tyrosine catabolism”的研究报告中，来自谢菲尔德大学等机构的科学家们通过研究发现，乳腺癌细胞能摄取并消化其周围的基质来克服饥饿，这一研究发现阐明了科学家们此前未知的癌细胞生存机制，或有望为开发新型抗癌疗法提供一种新型靶点。

乳腺中的细胞（包括肿瘤细胞）都被嵌入到了一种称之为细胞外基质（ECM, extracellular matrix）的网状结构中，由于血流量受限，ECM中的营养物质很稀少，而且其会随着肿瘤细胞的生长变得更加缺乏，然而，癌细胞仍然会继续生长，这或许就促使研究人员调查肿瘤细胞如何为自身提供支持其生长所需的原料。

研究人员将乳腺腺癌细胞植入到了含有或不含有特定关键氨基酸的胶原蛋白（ECM的主要组分）或商业化的基质准备物中，或者植入到特殊塑料中，如果没有这些氨基酸的话，塑料中的细胞就会比其中一种或另一种基质中的细胞表现地更差，而且类似的结果还在其它的基质模型中能被观察到，即当肿瘤细胞被基质所包围时，其就能克服氨基酸的减少。随后，通过荧光标记胶原蛋白并观察期通过细胞的旅程，研究人员发现，细胞就能吸收ECM并将其分解为称之为溶酶体的消化小室结构，当ECM经过化学处理从而交联其组分时，细胞就无法对其进行摄取过程。

能量匮乏的乳腺癌细胞或能消耗其周围基质作为能量来源

图片来源：PLoS Biology (2024). DOI:10.1371/journal.pbio.3002406

进一步研究表明，摄取是通过一种称之为巨胞饮(macropinocytosis)的摄入过程来实现的，在这一过程中，细胞能吞噬大量的细胞外物质。那么肿瘤细胞经过了什么样的处理呢？对其代谢组学进行分析后，研究者发现，名为酪氨酸和苯丙氨酸两种氨基酸的获取和分解主导了对饥饿反应的代谢变化，研究者指出，这两种氨基酸能通过线粒体的三羧酸循环作为能量产生的原料。

当剔除HPDL（一种从苯丙氨酸到TCA的通路中的中心酶类）后，细胞的生长就会明显受损，而阻断或减少HPDL或巨胞饮启动子PAK1的表达或能帮助减少肿瘤细胞迁移并侵入周围组织的能力。研究者Rainero博士说道，我们的研究结果表明，乳腺癌细胞能在营养物质匮乏时利用细胞外基质中的营养物质，而这一过程依赖于巨胞饮和关键氨基酸向能量释放底物的代谢转化。HPDL所介导的酪氨酸和苯丙氨酸的代谢或许代表了癌细胞在缺乏营养的微环境中生长的代谢易感性。

研究者补充道，这项研究中他们发现了乳腺癌细胞在肿瘤内具有挑战性的环境中生存的一种新机制，由于食物来源缺乏，癌细胞就能获取吃掉并消化其周围基质组分的能力；如今研究人员识别出了细胞用来利用基质的关键代谢过程，这或许就代表了一种新型的治疗靶点。综上，本文研究结果强调了肿瘤微环境中的细胞外基质或能通过调节苯丙氨酸和酪氨酸的代谢，作为支持癌细胞生长的营养物质的另一种来源。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Mona Nazemi,Bian Yanes,Montserrat Llanses Martinez, et al. The extracellular matrix supports breast cancer cell growth under amino acid starvation by promoting tyrosine catabolism. PLoS Biology (2024). DOI:10.1371/journal.pbio.3002406