Cancer Discov：应激颗粒或能驱动肥胖相关的胰腺癌的发生

肥胖是已知的至少13种癌症的风险因素，部分是因为其会在机体中制造无处不在的炎性状态，多年来科学家们一直想知道除了炎症之外是否还有更多的故事；近日，一篇发表在国际杂志Cancer Discovery上题为“Stress Granules Determine the Development of Obesity-Associated Pancreatic Cancer”的研究报告中，来自托马斯杰斐逊大学等机构的科学家们通过研究发现了肥胖驱动胰腺癌发生的新型分子机制，研究者表示，相比非肥胖的胰腺癌患者而言，应激颗粒（stress granules）在肥胖相关的胰腺癌患者中的水平或许更高，重要的是，阻断应激颗粒的形成或许会阻断动物机体中癌症的生长，同时本文研究还为开发新型抗癌疗法指明了新的方向。

研究者表示，大多数胰腺癌患者的5年生存率仅为11%，近年来关于应激颗粒的研究层出不穷，但关于其由什么组成的，以及其是如何发挥作用的，研究人员尚不清楚。本文研究结果首次表明，应激颗粒的超载或许会使得胰腺中的肿瘤生长，而通过对小鼠进行研究后，研究者也在实验室中完全逆转了小鼠机体中癌症的生长。应激颗粒是一种不寻常的细胞区室（cellular compartment），细胞能产生这些非膜化的细胞器来应对压力，并能保护细胞免于压力诱导的自我毁灭过程，这是一种细胞反射和防御机制，其存在于整个动物和植物王国中；甚至西红柿也能产生应激颗粒来保护细胞免于损伤，然而研究人员并不知晓这些细胞器是由什么所组成的以及其如何保护细胞；很显然，癌症已经将这种防御机制转变成了自身的优势，很多癌症能产生比正常细胞更高水平的应激颗粒，从而来保护癌细胞免于诱发自然的自我毁灭过程。

了解了这一点后，研究人员开发了一种癌症小鼠模型，即阻断了胰腺癌小鼠机体中应激颗粒的产生，当研究人员敲除了调节应激颗粒形成的基因时，他们观察到小鼠机体中胰腺癌的生长减少了50%。研究者Grabocka博士说道，我们不得不利用工具来回答关于肥胖的问题，肥胖在美国影响着三分之二的人口，在全球影响着大约50%的人口；同时其还使得胰腺癌的风险和死亡率增加了一倍，并能增加机体患其它癌症的风险，大约33%的胰腺癌与肥胖相关，研究人员预计这一数字在未来几十年内还会不断增加。研究人员利用两类不同的肥胖小鼠模型进行研究，一种是有暴饮暴食遗传倾向的小鼠模型，另一种则是喂食高脂肪饮食的小鼠，同时他们还观察了这些小鼠机体胰腺癌的进展；相比非肥胖小鼠而言，所有小鼠模型机体癌症中应激颗粒的水平都是前者的5-8倍，这或许就表明，肥胖小鼠机体的癌症可能依赖于应激颗粒来生长，当研究者移除癌症赖以生存的东西时，或许就会将癌症杀灭。

图片来源：https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article-abstract/12/8/1984/707259/Stress-Granules-Determine-the-Development-of?redirectedFrom=fulltext

当研究者阻断胰腺癌肥胖小鼠机体中应激颗粒的产生时，所得到的的研究结果让研究人员非常惊讶，他们要么没有观察到癌症的生长，要么在肿瘤中携带完整应激颗粒的肥胖小鼠中看到了1/14和1/20的增长水平。而且最引人注目的区别是其总体生存率，通常在这些胰腺癌小鼠模型中，小鼠会在50-60天内很快发生死亡；而在肿瘤中应激颗粒被阻断的肥胖小鼠中，40%的小鼠在300天后没有癌症，且在动物机体的任何地方并未发现癌症出现的迹象，这种程度的反应是非常罕见的。

相关研究结果表明，应激颗粒不只是存在于癌细胞中，其实际上从一开始就会驱动癌症的生长，本文研究首次提供证据将应激颗粒与癌症进展联系了起来。重要的是，研究人员还确定了能阻断肥胖相关胰腺癌中应激颗粒形成的药物靶点，下一步研究人员还将检测当前的小分子抑制剂来观察是否其能转化到人类临床中去。Grabocka博士表示，诸如肥胖等细胞压力状况会增加细胞中应激颗粒的水平，或许会驱动胰腺癌和其它癌症的形成，因为我们所观察到的影响效应如此之大，我们认为，靶向作用应激颗粒的形成或许有望作为一种新型的抗癌疗法，而本文研究就为后期进行人类临床试验铺平了道路。

综上，本文研究结果表明，肥胖相关的胰腺癌中SRPK2介导的应激颗粒的形成或许是由IGF1/PI3K/mTOR/S6K1通路的过度激活所驱动的，而且S6K1的抑制或能选择性地减弱应激颗粒的产生并损伤肥胖相关的胰腺癌的发生。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Guillaume Fonteneau，Alexandra Redding，Hannah Hoag-Lee, et al. Stress Granules Determine the Development of Obesity-Associated Pancreatic Cancer, Cancer Discovery (2022). DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-1672