BJP: 内皮细胞TRPV4-eNOS偶联作为高血压治疗的重要靶点

一氧化氮(NO)水平和活性降低是内皮功能障碍的标志，而内皮功能障碍在调节血压上调中起重要作用。在此之前，作者已经证明了瞬时受体电位通道V4(TRPV4)可以与其他蛋白形成功能性复合物，介导内皮细胞(ECs)的血管扩张。但TRPV4是如何与较大动脉中的NO途径相互作用的，还需要进一步的探索。

图片来源：https://doi.org/10.1111/bph.15755

在之前的一项研究中，作者使用scRNA-Seq对小鼠主动脉细胞进行了分析，数据已经发表在国家生物技术信息中心的网站上，名称为NCBI SRA：PRJNA489757。对健康主动脉的四个节段(升主动脉、弓部、胸段和腹部段)的单个内皮细胞进行了基于图形的聚类和Louvain模块化优化。具体地说，主动脉的“糖果棒”形状在主动脉管内造成了一种特殊的血液动力学微环境。

在作者使用scrna测序技术分析了216,612个独立的主动脉细胞后，确定了一个主动脉CD106+ TRPV4highNOS3high内皮细胞(ECs)亚群。它们在所有节段都有表达，但在胸段表达最强，在其他节段表达最弱。这一结果与胸段有助于适应从主动脉弓传播的轴向速度和涡量流的观点是一致的。

一氧化氮(NO)的产生变化与高血压的发生有关。内皮型一氧化氮合酶(ENOS)负责内皮一氧化氮的产生。从机制上讲，作者发现这些CD106+TRPV4HighNOS3高ECs通过TRPV4-eNOS相互作用来调节血管舒张，它们对血压的调节是必不可少的。在高血压过程中，TRPV4-eNOS相互作用明显减弱。此外，胸主动脉含有更多CD106+TRPV4HighNOS3高ECs，因此该节段更容易扩张血管，也提示胸段在高血压过程中比其他节段更容易受到伤害。

在肠系膜动脉中，Earley等人证明TRPV4在血管舒张中起重要作用，并且TRPV4的活性与K+通道密切相关。此外，少量活跃的TRPV4通道可以介导局部Ca2+信号，激活IK和SK通道，导致阻力动脉的最大扩张。总之，作者两项研究表明内皮TRPV4在不同的动脉中有两种不同的功能。这些结果与这样的观点是一致的，即在大的导管动脉中，内皮依赖性舒张是由NO选择性地介导的，而在小阻力动脉中，EDHF是主要的血管扩张剂。

作者把重点放在TRPV4和eNOS之间的偶联，这种偶联在促进eNOS有效性方面发挥了重要作用。因此，当L-NAME或AngⅡ抑制eNOS活性或NO生物活性时，TRPV4的作用减弱。

小鼠主动脉CD106+TRPV4^HighNOS3^High ECs的鉴定

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基于这些发现，作者进一步尝试寻找能够增强TRPV4-eNOS相互作用的分子。通过分析TRPV4与eNOS的三维结构之间的分子对接使其重新连接的桥联方法，作者找到了能够增强TRPV4-eNOS相互作用的有效小分子化合物。

最后，作者鉴定了一个小分子JNc-463，可以修复减少的TRPV4-eNOS相互作用并治疗高血压。此外，JNC-463对TRPV4和eNOS的活性没有系统的影响，对SK/IK通道也没有影响。此外，JNC-463对TRPV4和eNOS的活性没有系统的影响，对SK/IK通道也没有影响。但JNC-463的药理作用有待进一步研究。

总之，作者的数据鉴定了CD106+TRPV4HighNOS3high的内皮细胞，并强调了它们通过TRPV4-eNOS相互作用调节血管舒张的功能，从而为高血压的治疗提供了一种新的策略。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Aiqin Mao et al. Endothelial TRPV4-eNOS coupling as a vital therapy target for treatment of hypertension. Br J Pharmacol. 2021 Nov 25. doi: 10.1111/bph.15755.