Neuron丨段树民/虞燕琴团队揭示大脑如何调控性别差异性的攻击行为

图1 模式图 (Credit: Neuron)

小鼠是很好的攻击模式动物，根据状态和场景不同可表现为多种攻击行为，包括常见的雄性小鼠间争夺领地的攻击，保护幼崽的雌性小鼠（怀孕母鼠）攻击，捕食性攻击，杀婴行为等。一般认为这些不同的攻击行为由不同的神经环路特异控制，包括雌雄二态性在内的特异性攻击行为，可能都是通过特异性攻击通路的调控而实现。然而该团队先前工作发现，激活后侧无名质脑区（pSI）可触发各种类型的攻击行为，且触发的攻击没有雌雄二态性（Zhu, et.al, Neuron, 2021）。猜想这一脑区可能控制了愤怒情绪，从而升高整体攻击状态。另一种可能是，该脑区是执行各种攻击行为的最后通路，即其他攻击环路可能最终通过激活这一脑区而实现各种特异性攻击。

既往的研究发现，VMHvl介导了包括攻击在内的多种社会行为，是哺乳动物中进化相对保守且具有性别二态性的下丘脑区域。一个有意思的问题是， VMHv1是否需要通过pSI完成攻击行为? 如果pSI是VMHv1的下游，那么VMHv1是如何通过pSI这一控制泛攻击行为的脑区实现调控性别二态性攻击行为的呢？

为阐明这些问题，该团队通过神经环路示踪和电生理等技术，发现VMHvl中调控攻击行为的雌激素受体（Estrogen receptor-α，Esr1）神经元（VMHvl^Esr1）单方向支配pSI脑区。通过光遗传学和化学遗传学操控的手段，发现阻断pSI神经元活动可抑制VMHvl^Esr1神经元引发的攻击行为，表明VMHvlEsr1神经元需要通过pSI下游脑区来介导攻击行为，而抑制VMHvl^Esr1神经元则对直接刺激pSI脑区诱发的攻击行为没有影响。 

有意思的是，和直接刺激pSI神经元在雌雄小鼠都诱发较强的攻击行为不同，刺激VMHvlEsr1神经元胞体以及VMHvl^Esr1神经元投向pSI脑区的神经末梢都在雄性小鼠引起比雌性小鼠更强的攻击行为，具有显著的性别二态性。为解析这一现象的机制，团队进一步研究，意外发现VMHvl^Esr1神经元对pSI脑区的支配既存在兴奋性，又有抑制性。并发现激活VMHvl^Esr1神经元对pSI脑区的抑制性投射可阻断雄性小鼠的攻击行为，起到与激活兴奋性环路相反的作用。

通过顺行和逆行神经环路病毒追踪策略，发现与雌性小鼠相比，雄性小鼠的VMHvl^Esr1神经元对pSI脑区存在更多兴奋性投射，而抑制性投射则更少。离体电生理研究发现，与雌性小鼠相比，雄性小鼠的VMHvl^Esr1神经元对pSI脑区存在更强的兴奋性突触后电流（EPSC）及更弱的抑制性突触后电流（IPSC） - 即雄性小鼠的VMHvl^Esr1神经元对pSI脑区输出表现出更强的整体兴奋性。在自由社交的动物中，通过在体光纤和电生理记录pSI神经元活动，验证了与雌性小鼠相比，雄性小鼠的VMHvl^Esr1神经元通过对pSI整体更强的兴奋性投射，更容易激活pSI神经元，进而诱发雄性小鼠中更强的攻击行为。 

基于这个自然界性别差异显著的社会行为——攻击行为，团队揭示了控制哺乳动物性别二态性攻击行为的脑区VMHvl可单向投射到控制泛攻击行为的脑区pSI，输出攻击行为。有趣的是，VMHvl兴奋性和抑制性的环路连接可共同支配pSI，并对攻击行为发挥截然相反的功能。与雌性动物相比，雄性动物的VMHvl通过更强兴奋性输出和更弱的抑制性输出实现更强地激活pSI，进而介导雄性多发的攻击行为。大脑环路的兴奋-抑制平衡调控行为的模式，为解析雌雄攻击行为差异背后的神经基础提供了新机制，也为人们理解社会行为和性别相关的行为提供新的思考方向。因为下丘脑和杏仁核区域在哺乳动物中相对保守，这一研究可能为理解具有雌雄差异的脑部疾病提供了参考。