《自然》子刊：北大/南大团队让放疗“引爆”化疗药！

北京大学刘志博团队与南京大学郭子建团队合作在Nature Biomedical Engineering期刊发表的最新研究，提出了一种能够“特异性响应”低剂量放疗的铂类化疗药物前药（Prodrug），放疗的激活可使前药在体内转变有杀伤力的药物分子【Pt(Ⅳ)→Pt(Ⅱ)】，既能显著增强化疗的抑癌效应还不增加副作用，而且该思路可以用于创新抗体偶联药物（ADC）的开发！

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本次研究探索的立足点，是放射线可以通过电离效应、辐射分解反应等机制解离金属配合物，而像临床上常用的顺铂、卡铂等经典铂类化疗药物，就都属于能从Pt(Ⅳ)配合物转变得到的Pt(Ⅱ)配合物。铂类化疗药物的副作用可以说人尽皆知，但如果以Pt(Ⅳ)配合物的前药形式给药，就能减少在体内的副作用，并增强药物稳定性和生物活性，各方面都有优势。

不过，既往使用Pt(Ⅳ)配合物前药的临床研究基本都以失败告终，这种转化显然不是一蹴而就的，而早先就有学者提出，可以借助放疗来激活化疗前药，从而实现在肿瘤部位精准给药，既增强疗效又减少当前系统性化疗给药导致的各种副作用。综合这些考量，研究者们开始尝试把精准放疗作为控制化疗前药激活的“秘钥”。

研究者们首先证实，当前临床使用的放疗剂量（0-60 Gy）能够诱导水合电子（e⁻_aq）解离金属配合物，其中对应顺铂、卡铂和奥沙利铂三种铂类化疗药物的Pt(Ⅳ)配合物，至多有80%的轴向配体（CTPP）会在射线照射后释放，完成Pt(Ⅳ)配合物前药向Pt(Ⅱ)配合物的还原。生物稳定性和疗效更好的奥沙利铂，被研究者们选中作为下一步的探索主角。

放疗诱导Pt(Ⅳ)配合物还原为Pt(Ⅱ)配合物的原理

根据放射线解离Pt(Ⅳ)配合物的原理，研究者们设计了两种相应的奥沙利铂前药，其中oxaliPt(IV)-(OAc)₂的药代动力学特性较好，进入了荷瘤小鼠实验阶段，实验结果也不负众望：只需在给药后1小时（前药被肿瘤摄取的高峰期）以4 Gy低剂量放疗激活，oxaliPt(IV)-(OAc)₂就能有效抑癌，疗效明显优于以普通奥沙利铂与放疗联合的治疗。

同时实验结果也显示，低剂量放疗激活Pt(Ⅳ)配合物前药的策略，确实升高了癌细胞内的铂类化疗药物浓度，使它们重创了癌细胞的DNA，且小鼠能够很好地耐受治疗，治疗前后体重几乎没有改变，充分达成了药物设计的目标。

oxaliPt(IV)-(OAc)₂与低剂量放疗配合即可有效抑癌

接下来，研究者们又秀了一把脑洞：放射线是通过释放纵向配体将Pt(Ⅳ)配合物解离的，这种“可控释放”的思路，听起来是不是很像抗体偶联药物（ADC）使用的连接子（Linker）？于是研究者们设计了以Pt(Ⅳ)配合物为主要成分（同时连接氨基甲酸酯）的连接子，同样以低剂量放疗作为释放ADC药物载荷的控制开关。

实验显示，低剂量放疗能成功释放搭载到曲妥珠单抗上的细胞毒性药物弹头（MMAE），在多种癌症模型中有效抑癌，而在未经放疗激活时，使用Pt(Ⅳ)配合物作为连接子的ADC也能在体内和肿瘤部位保持稳定性，满足了高选择性精准给药的需求。现在ADC药物的研发正轰轰烈烈，研究者们提出的这种药物设计思路应该会有巨大的转化应用潜力。

放疗也能激活使用Pt(Ⅳ)配合物作为连接子的ADC